Innehåll
Fabrys sjukdom är en sällsynt genetisk störning orsakad av defekter i ett enzym som normalt smälter vissa fettlösliga föreningar i kroppens celler. Dessa föreningar staplas upp i lysosomer - som finns i celler och alla organ - över tid och orsakar skada. Fabrys sjukdom kan påverka många olika organ, inklusive hjärtat, lungorna och njurarna, vilket resulterar i ett brett spektrum av symtom.Fabrys sjukdom anses vara en lysosomal lagringssjukdom och också en sfingolipidos (en störning klassificerad av kroppens skadliga ansamling av lipider). Det passerar ner genom X-kromosomen. Sjukdomen rapporterades först 1898 av Drs. William Anderson och Johann Fabry, och är också känd som "alfa-galaktosidas A-brist", med hänvisning till det lysosomala enzymet som görs ineffektivt av mutationer.
Eftersom tillståndet är sällsynt kan en enkel misstanke om att en person lider av det leda till diagnostiska tester och i sin tur en diagnos.
Synonymer till Fabry Disease:
- Alfa-galaktosidas A-brist
- Anderson-Fabrys sjukdom
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Diffus angiokeratom
- Ceramid trihexosidasbrist
- GLA-brist
Symtom
Åldern vid vilken symtom utvecklas, liksom de specifika symptomen i sig, kan variera beroende på vilken typ av Fabry-sjukdom. I klassisk Fabrys sjukdom uppträder de tidigaste symptomen under barndomen eller tonåren och följer något av en förutsägbar utveckling av symtom och manifestationer genom en människas liv. Men individer med Fabrys sjukdom kanske inte utvecklar alla dessa symtom.
Tidiga tecken på Fabrys sjukdom inkluderar nervsmärta i händer och fötter och små, mörka fläckar på huden, känd som angiokeratom. Senare manifestationer kan involvera nervsystemet, en minskad svettförmåga, hjärtat och njurarna. Vissa individer har en icke-klassisk form av Fabrys sjukdom där symtom inte uppträder förrän långt senare i livet och involverar färre organ.
Barndom / pre-teen till Teen Years:
- Smärta, domningar eller sveda i händer eller fötter
- Telangiectasias, eller "spindelvener", på öron eller ögon
- Små, mörka fläckar på huden (angiokeratom), ofta mellan höfterna och knäna
- Mag-tarmproblem som efterliknar irritabelt tarmsyndrom, med buksmärta, kramper och frekventa tarmrörelser
- Grumling av ögonhinnan, eller hornhinnedystrofi, som detekteras av en ögonläkare och i allmänhetinte försämra synen
- Svullna övre ögonlock
- Raynaud fenomen
Ung vuxen:
- Större telangiectasias
- Mer angiokeratom eller små mörka fläckar på huden
- Minskad förmåga att svettas och svårigheter att reglera kroppstemperaturen
- Lymfödem eller svullnad i fötter och ben
Vuxen ålder, mitt i livet och bortom:
- Hjärtsjukdomar, arytmier och mitralventilproblem
- Njursjukdom
- Strokes
- Multipel sklerosliknande symtom, dvs. symtom på fläckiga nervsystemet
Med tiden kan Fabrys sjukdom resultera i ett hjärtsjukdom som kallas restriktiv kardiomyopati där hjärtmuskeln utvecklar en typ av onormal styvhet. Medan den förstyvade hjärtmuskeln fortfarande kan klämma, eller dra ihop sig normalt, och därmed kunna pumpa blod, blir den mindre och mindre kapabel att slappna av helt under hjärtslagens diastoliska eller fyllande fas. Den begränsade hjärtfyllningen, som ger detta tillstånd sitt namn, får blodet att backa upp när det försöker komma in i kammarna, vilket kan orsaka trängsel i lungorna och i andra organ.
När patienter med Fabrys sjukdom blir äldre kan skador på små blodkärl också framkalla ytterligare problem såsom nedsatt njurfunktion. Fabrys sjukdom kan också orsaka ett problem i nervsystemet som kallas dysautonomi. Dessa problem med det autonoma nervsystemet är särskilt ansvariga för svårigheten att reglera kroppstemperatur och oförmåga att svettas som vissa människor med Fabrys sjukdom upplever.
Symtom hos kvinnor
Det är möjligt för kvinnor att bli så allvarligt drabbade som män, men på grund av den X-bundna genetiken i Fabrys sjukdom drabbas han oftare svårt än kvinnor.
Kvinnor med en påverkad X-kromosom kan vara asymptomatiska bärare av sjukdomen, eller de kan utveckla symtom, i vilket fall symtomen vanligtvis är mer varierande än hos män med klassisk Fabry-sjukdom. Observera att det har rapporterats att kvinnor med Fabrys sjukdom ofta kan diagnostiseras felaktigt med lupus eller andra tillstånd.
I mer allvarliga fall kan kvinnor ha ett "klassiskt Fabry-syndrom", vilket antas inträffa när de normala X-kromosomerna slumpmässigt inaktiveras i de drabbade cellerna.
Andra symtom
Personer med klassisk Fabrys sjukdom kan ha andra symtom, inklusive symtom i lungorna, med kronisk bronkit, väsande andning eller andningssvårigheter. De kan också ha problem med benmineralisering, inklusive osteopeni eller osteoporos. Ryggsmärtor främst i njurarna har beskrivits. Ringar i öronen eller tinnitus och svindel kan förekomma hos personer med Fabrys syndrom. Psykiska sjukdomar, såsom depression, ångest och kronisk trötthet, är också vanliga.
Orsaker
För personer som drabbas av Fabrys sjukdom börjar problemet i lysosomerna. Lysosomer är de små påsarna med enzymer i celler som hjälper till med att smälta eller bryta ner biologiska ämnen. De hjälper till att städa upp, kassera och / eller återvinna material som kroppen annars inte kan bryta ner och som annars skulle byggas upp i kroppen.
Lysosomalt enzymbrist
Ett av de enzymer som lysosomer använder för att smälta föreningar kallas alfa-galaktosidas A eller alfa-Gal A.I Fabrys sjukdom är detta enzym defekt, och Fabry-sjukdomen är därför också känd som alfa-Gal A-brist. Detta enzym bryter normalt ner en viss typ av fett eller sfingolipid, kallat globotriaosylceramid.
I allmänhet är det möjligt för ett enzym att ha en defekt och fortfarande utföra en del av dess normala funktion. Ju bättre detta defekta enzym klarar sig av att göra sitt jobb, desto mindre sannolikt är personen att ha symtom vid Fabrys sjukdom. Man tror att, för att få symtom på Fabrys sjukdom, måste enzymets aktivitet reduceras till cirka 25% av det normala.
Fabrys sjukdomsvarianter
Olika former av Fabrys sjukdom är kända för att uppstå, baserat på hur bra eller dåligt det defekta enzymet fungerar. Hos människor som har det som nu kallas "den klassiska formen" av Fabrys sjukdom fungerar det defekta enzymet inte alls alls. Detta resulterar i uppbyggnad av sfingolipider i ett stort antal celler, vilket orsakar att föreningar deponeras i en mängd olika vävnader, organ och system. I sådana fall av djup enzymbrist kan celler inte bryta ner glykosfingolipiderna, särskilt en som heter globotriaosylceramid, som byggs upp över tid i praktiskt taget alla organ, vilket orsakar cellulär skada och skada förknippad med Fabrys sjukdom.
Atypisk eller senare debut Fabry Disease
I andra former av Fabrys sjukdom fungerar enzymet fortfarande deltid eller med aktivitet som är cirka 30% av det normala. Dessa former är kända som ”atypisk Fabry-sjukdom” eller ”senare uppkomna Fabry-sjukdom”, och de kommer kanske inte till läkarvård förrän en person har nått 40-, 50- eller till och med årtionden senare. I dessa fall finns det fortfarande skadliga effekter, ofta i hjärtat. Som sådan upptäcks sjukdomen ibland av misstag hos någon som utvärderas för oförklarliga hjärtproblem.
Mönster av arv
Fabrys sjukdom ärvs på ett X-kopplat sätt, vilket betyder att den muterade eller defekta genen ligger på X-kromosomen. X- och Y-kromosomerna är troligen mest kända för sin roll när det gäller att bestämma ett barns kön som man eller kvinna. Kvinnor har två X-kromosomer medan män har en X-kromosom och en Y-kromosom. X- och Y-kromosomerna har dock många andra gener på sig förutom de som bestämmer ett barns kön. I fallet med Fabrys sjukdom bär X-kromosomen den defekta genen som kodar för enzymet, alfa-Gal A.
Män med Fabrys sjukdom överför sin X-kromosom till alla sina döttrar så att alla döttrar till drabbade män kommer att bära genen för Fabrys sjukdom. Berörda män gör detinteöverföra Fabrys sjukdomsgen tillnågraav sina söner, eftersom söner per definition får sin fars Y-kromosom och kan inte ärva Fabrys sjukdom från sin far.
När en kvinna med Fabry-genen har ett barn, är det 50:50 chans att hon kommer att överföra sin normala X-kromosom till barnet.Det finns också en 50% chans att varje barn som föds till en kvinna med Fabry-genen kommer att ärva den drabbade X-kromosomen och ha Fabry-genen. Fabrys sjukdom antas drabba ungefär en av 40.000-60.000 män, medan prevalensen hos kvinnor är okänd.
Diagnos
Eftersom Fabrys sjukdom är sällsynt börjar diagnosen med att man misstänker att en individ lider av den. Symtom som nervvärk, värmeintolerans, minskad svettningsförmåga, diarré, buksmärta, mörka hudfläckar och skummande urin kan tyda på Fabrys sjukdom.
Grumling av ögats hornhinna, svullnad eller ödem och onormala hjärtfynd kan också vara ledtrådar. En historia av hjärtsjukdom eller stroke, i samband med Fabrys sjukdom, kan också vara en övervägande hos dem som diagnostiseras senare i livet.
Därefter bekräftas diagnosen med hjälp av en mängd olika tester, eventuellt inklusive enzymtester och molekylär eller genetisk testning. I fallet med personer med en familjehistoria som tyder på Fabrys sjukdom-oförklarliga gastrointestinala symtom, extremitetsvärk, njursjukdom, stroke eller hjärtsjukdom hos en eller flera familjemedlemmar-screening kan hela familjen vara till hjälp.
Enzymtestning
Hos män som misstänks ha Fabrys sjukdom kan blod dras för att bestämma nivån av alfa-Gal A-enzymaktivitet i vita blodkroppar eller leukocyter. Hos patienter med en typ av Fabry-sjukdom som oftast involverar hjärtat eller hjärtvarianten av Fabrys sjukdom är leukocyt alfa-Gal A-aktivitet vanligtvis låg men detekterbar, medan enzymaktivitet hos patienter med klassisk Fabry-sjukdom kan vara oupptäckbar. Detta enzymtest kommer inte att upptäcka cirka 50% av fallen med Fabrys sjukdom hos kvinnor som bara har en kopia av den muterade genen och kanske inte upptäcker fall hos män med varianter av Fabrys sjukdom. Genetisk testning är dock fortfarande tillrådlig i alla fall för att bestämma så mycket information som möjligt.
Genetisk testning
Analys av alfa-Gal A-genen för mutationer utförs för att bekräfta diagnosen av Fabrys sjukdom hos både män och kvinnor. Rutinmässig genetisk analys kan upptäcka en mutation, eller sekvensvariant, hos mer än 97% av män och kvinnor med onormal alfa-Gal A-aktivitet. Hittills har hundratals olika mutationer i alfa-Gal A-genen hittats.
Biopsi
Biopsi från hjärtat krävs vanligtvis inte hos personer med hjärtproblem i samband med Fabrys sjukdom. Detta kan dock ibland göras när det finns problem med hjärtans vänstra kammare och diagnosen är okänd. I dessa fall skulle patologer leta efter tecken på glykosfingolipidavsättning på mobilnivå. I vissa fall kan andra vävnader biopsieras, såsom hud eller njurar. I mycket sällsynta fall har Fabrys sjukdom diagnostiserats i övrigt när läkare har utfört biopsier som letar efter orsaker till organsvikt (oftast njursvikt).
Behandling
Det finns en mängd olika behandlingar som används för Fabrys sjukdom, inklusive enzymersättningsterapi - nu finns det till och med ett nyare läkemedel på marknaden som är utformat för att stabilisera kroppens enzym.
Enzymersättningsterapi
Alfa-galaktosidas A (alfa-Gal A) är det enzym som är bristfälligt hos patienter med Fabrys sjukdom, och behandlingen av patienter med sjukdomen innebär huvudsakligen att ersätta detta saknade eller bristande enzym.
Män med klassisk Fabrys sjukdom får ofta enzymersättningsterapi som börjar i barndomen eller så snart de diagnostiseras, även när symtomen ännu inte har börjat.
Kvinnliga bärare och män med atypisk Fabry-sjukdom, eller senare typer av Fabry-sjukdom, för vilka en solid nivå av enzymaktivitet bevaras, kan dra nytta av enzymersättning om Fabrys sjukdom börjar ta form kliniskt - det vill säga om reducerat enzym aktivitet påverkar hjärtat, njurarna eller nervsystemet. Samtida riktlinjer anger att enzymersättning bör övervägas och är lämpligt när det finns tecken på skada på njurarna, hjärtat eller centrala nervsystemet som kan hänföras till Fabrys sjukdom, även i avsaknad av andra typiska Fabry-symtom.
Två olika produkter finns tillgängliga för enzymersättning och båda verkar fungera lika bra, även om de inte har jämförts sida vid sida i studier: agalsidas alfa (Replagal) och agalsidas beta (Fabrazyme), intravenösa läkemedel som måste infunderas varje två veckor.
Pediatriska riktlinjer citerar vikten av tidig enzymersättningsterapi hos barn med Fabrys sjukdom, och betonar att sådan behandling bör övervägas hos män med klassisk Fabrys sjukdom före vuxen ålder, även om de inte visar symtom.
Andra behandlingar
Människor med Fabrys sjukdom får behandling för problem med njurarna, hjärtat och nervsystemet, liksom andra komplikationer av Fabrys sjukdomsinducerad vävnadsskada.
Ett nyare läkemedel som heter migalastat (Galafold) har visat sig hjälpa vissa aspekter av förloppet av Fabrys sjukdom hos en delmängd av patienter med ”lämpliga” mutationer. Läkemedlet fungerar genom att stabilisera kroppens eget dysfunktionella alfa-Gal A-enzym, vilket hjälper det att hitta sin väg till lysosomen och arbeta mer normalt hos patienter som har lämpliga mutationer. Galafold är det första orala läkemedlet som har visat sig vara användbart för vissa personer med Fabrys sjukdom, och från och med den 10 augusti 2018 har FDA slutligen godkänt Galafold för lämpliga patienter med Fabrys sjukdom. Det finns ett test som avgör om en persons defekta enzym kan hjälpas av Galafold.
Ett ord från Verywell
Det är viktigt att veta att Fabrys sjukdom är mycket sällsynt, men den diagnostiseras också ofta med tanke på dess breda utbud av ospecifika tecken och symtom. Eftersom Fabrys sjukdom är så sällsynt kanske läkare inte tänker på det direkt i rutinmässig praxis.
Det finns ett gammalt ordspråk i linje med följande: när du hör hovslag, tänk på hästar, inte zebror. En zebra, i amerikansk medicinsk slang, refererar till att göra en exotisk diagnos när en enkel, vanligare diagnos också passar. Hos patienter med Fabrys sjukdom är det inte förvånande att en initial feldiagnos eller två med något annat tillstånd är vanligt. Ett brett spektrum av initialt övervägda diagnoser hos patienter med Fabrys sjukdom har rapporterats i undersökningar om ämnet.