Innehåll
- Kombinera riktad terapi och immunterapi
- Riktad terapi (BRAF-hämmare och MEK-hämmare)
- Immunterapi
- Utmaningar i att jämföra riktad terapi och immunterapi
- Triplettterapi
- Användningar
Medan både målinriktad terapi (BRAF- och MEK-hämmare) och immunterapi (checkpoint-hämmare) har förbättrat överlevnaden avsevärt, finns det fördelar och nackdelar med varje tillvägagångssätt som måste beaktas när man väljer behandling.
BRAF-mutationer i cancerKombinera riktad terapi och immunterapi
Triplettterapi, eller att kombinera två riktade terapidroger med ett immunterapi mot melanom, är ett potentiellt svar på ett mycket utmanande beslut som människor måste möta när de diagnostiseras med metastaserande eller lokalt avancerad inoperabel melanom.
Dessa två relativt nya framsteg inom behandlingen av melanom har avsevärt förlängt överlevnaden, men båda har sina egna fördelar och nackdelar.
Tidiga studier som utformats för att kombinera de två metoderna misslyckades (det fanns för många biverkningar), men fyra nya kliniska prövningar har nu visat att kombinationen kan förbättra resultaten mer än en av metoderna ensamma och med hanterbara biverkningar.
Innan vi diskuterar de potentiella fördelarna och riskerna med att kombinera målinriktad terapi med immunterapi mot melanom, är det bra att titta på dessa två tillvägagångssätt separat med avseende på deras egen fördelar och risker.
Många människor behöver fortfarande välja mellan dessa behandlingar, och även för dem som väljer kombinationsbehandling är det bra att känna till fördelarna och riskerna med de enskilda läkemedlen.
Riktad terapi (BRAF-hämmare och MEK-hämmare)
Medan vissa cancerformer har många genetiska förändringar som "driver" tumörens tillväxt, har vissa cancerformer specifika genmutationer eller andra genomiska förändringar som främst är ansvariga för tumörens tillväxt. Gener kodar för proteiner, och dessa proteiner fungerar i sin tur som signaler på något sätt för att driva tumörens tillväxt.
Läkemedel som riktar sig mot dessa specifika proteiner eller vägar i cancerväxten kallas riktade terapier, och eftersom de stör vägen som får cancer att växa kan de ofta stoppa (åtminstone tillfälligt) dess tillväxt.
Eftersom riktade terapier riktar sig mot specifika vägar tenderar de att arbeta för ett stort antal människor som har tumörer som innehåller en viss mutation. På grund av denna mekanism har de vanligtvis färre biverkningar än behandlingar som kemoterapi också.
Riktad behandling för personer med BRAF V600-positivt melanom inkluderar användning av både en BRAF-hämmare och MEK-hämmare. Medan motstånd utvecklas för de flesta människor är tiden tills motstånd utvecklas längre när kombinationen används. Det verkar kontraintuitivt, men förekomsten av biverkningar är faktiskt lägre hos personer som får en kombination av de två hämmarna snarare än en BRAF-hämmare ensam.
Riktade terapidroger saktar eller stoppar tillväxten av en cancer, men botar inte (med sällsynta undantag) en cancer. Om läkemedlen stoppas börjar cancern växa igen.
Fördelar och nackdelar
En tydlig fördel med målinriktad terapi framför immunterapi (när ett val mellan de två måste göras) är att riktade terapier fungerar på en större andel människor.
Den största nackdelen med målinriktad terapi är att resistens utvecklas över tiden (vanligtvis inom nio månader till 12 månader efter att läkemedlet startats). Till skillnad från immunterapi måste läkemedlen fortsätta på lång sikt för att vara effektiva, och detta kan vara mycket kostsamt.
Några nya studier tyder på att varaktiga svar (långvariga svar) ibland är möjliga med enbart riktad terapi. Som sagt, en studie från 2020 konstaterar att upp till 20% av människorna har hållbara svar (svar som varar längre än fem år) med dessa läkemedel.
En studie från 2019 som tittar på kombinationen av Tafinlar (dabrafenib) och Mekinist (trametinib) under en femårsperiod. Det fann att ungefär en tredjedel av personerna med en BRAF V600E- eller V600K-mutation hade en långsiktig fördel av drogen.
För att övervinna detta motstånd har forskare tittat både på alternativet att lägga till ett immunterapidroger (nedan) och blockera andra områden i vägen.
Riktade terapiläkemedel
Det finns ett antal olika BRAF- och MEK-hämmare, och detta kan vara förvirrande när man tittar på de potentiella kombinationsalternativen.
För närvarande tillgängliga BRAF-hämmare inkluderar:
- Zelboraf (vemurafenib): Detta var det första läkemedlet som godkändes 2011 för BRAF V600E-mutationer.
- Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar godkändes (i kombination med Mekinist) 2013 för både V600 E- och V600K-mutationer.
- Braftovi (encorafenib)
MEK-hämmare inkluderar:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Immunterapi
Immunterapi är en metod för cancer som antingen använder immunsystemet eller immunsystemets principer för att behandla cancer.
Det finns många typer av immunterapi, varvid kontrollpunkthämmare är den kategori som för närvarande används för att behandla melanom. Dessa läkemedel fungerar genom att i huvudsak "ta bort bromsarna" vårt eget immunsystem så att de kan bekämpa cancerceller. Våra immunsystem vet hur man bekämpar cancer, men cancer har hittat sätt att "gömma sig" från immunsystemet, ibland genom att rekrytera normala celler i kroppen (tumörmikromiljön) för att hjälpa till.
Fördelar och nackdelar
En fördel med checkpoint-hämmare framför riktad terapi är chansen att en person kommer att ha ett långvarigt / bestående svar på medicinen (vad som kallas ett hållbart svar). Även om det inte är synonymt med ett botemedel, betyder ett hållbart svar att för vissa människor kommer deras cancer att växa under en längre tidsperiod. kanske många år.
Dessutom, och till skillnad från de flesta behandlingar för cancer, kan nyttan fortsätta långt efter att läkemedlen har stoppats (men när läkemedlen ska stoppas är det fortfarande osäkert). Detta kan i teorin vara billigare på lång sikt. Det finns också potential, även om det är för tidigt att veta, att vissa människor som behandlas med dessa läkemedel kan botas. Anledningen är att läkemedlen kan få kroppen att få ett immunsvar mot en cancer som fortsätter långt efter att läkemedlen har tagits bort.
En stor nackdel är att färre människor svarar på immunterapi (checkpoint-hämmare).
Immunterapi läkemedel
Vissa kontrollpunkthämmare som har använts med melanom inkluderar:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Utmaningar i att jämföra riktad terapi och immunterapi
Det är viktigt att notera att det är svårt att jämföra studier som tittar på riktade terapier med enbart immunterapier. Studier som tittar på effekten av immunterapidroger på melanom tittar ofta på alla på dessa läkemedel, oavsett om de har en BRAF-mutation eller inte. Studier som tittar på riktad terapi inkluderar endast personer som har tumörer med BRAF-mutationer.
Eftersom melanom som innehåller BRAF-mutationer tenderar att ha en annan prognos än de som inte gör det, kan dessa studier inte jämföras direkt.
Kommer cancer någonsin att botas?Triplettterapi
Medan tidiga försök att kombinera dessa två terapiformer misslyckades (för många biverkningar), har nyare studier visat att kombinationen ibland kan förbättra överlevnaden med rimliga biverkningar.
Fyra separata kliniska prövningar med olika kombinationer är anmärkningsvärda:
- En klinisk prövning med Imfinzi, Zelborafoch Cotellic. Den hade 39 patienter inskrivna.
- En klinisk prövning med spartalizumab, Tafinlar,och Mekinist. Det var 36 patienter inskrivna.
- En klinisk prövning med Keytruda, Tafinlar,och Mekinist. Det var 15 personer inskrivna.
- En klinisk prövning (efter försöket ovan) registrerade två grupper. En används Keytruda, Tafinlar, och Mekinist och den andra fick Tafinlar, Mekinistoch placebo (60 personer).
Sammantaget var svarsfrekvensen (63% till 75%) med kombinationen av behandlingar högre än vad som kunde förväntas med enbart immunterapi. Svarsfrekvensen har varierat i olika studier, men tenderar att vara cirka 75% med riktad terapi och 33% till 40% med immunterapi.
Svarets medianvaraktighet (hur länge svaret varade) var längre än vanligt med antingen riktad terapi eller immunterapi ensam och ett betydande antal personer hade ett varaktigt svar som fortsatte när studien publicerades.
I en studie var till exempel den objektiva svarsfrekvensen 71,8%, medianens svarstid var 17,4 månader och 39,3% av personerna fortsatte att svara på läkemedlet när studien publicerades (studien fortsätter som en fas III-studie) .
I studien som jämförde kombinationsbehandling med målinriktad behandling plus placebo fanns förbättrade resultat. Den mediana progressionsfria överlevnaden var ungefär sex månader längre.
Mekanism
I stället för att helt enkelt vara en fördel med fler läkemedel, tros det att en kombination av dessa terapier kan vara synergistisk.
Till exempel kan de riktade terapierna hjälpa till att förhindra att cancer sprids, medan läkemedlet immunterapi stimulerar immunsystemet att attackera cancerceller som finns. Det finns vissa bevis för att detta är fallet, med tumörer hos personer som fick triplettbehandling med i genomsnitt fler T-celler närvarande i sina tumörer (BRAF-hämmare kan öka förmågan hos T-celler som grundas av immunterapi för att tränga in i tumören).
Det finns också mekanismer att beskriva här, till exempel hur kombinationen kan påverka området kring tumören (tumörmikromiljön) och immunövervakning.
Användningar
Triplettterapi är fortfarande undersökande, även om aktiva kliniska prövningar pågår och användning kan bli mycket mer utbredd inom en snar framtid.
Triplettterapi är utformad för personer med metastaserande eller oresekterbar (lokalt avancerad) melanom och kommer sannolikt att godkännas som en förstahandsbehandling. Det ska endast användas för personer som har BRAF-positivt melanom (ungefär 50% av personer med metastaserat melanom), eftersom BRAF-hämmare faktiskt kan öka tillväxten av tumörer som inte innehåller BRAF-mutationer.
Särskilda kliniska prövningar för triplettterapi har ofta specifika krav som måste uppfyllas för att delta, såsom att ha allmän hälsa (ha god prestationsstatus) och mer.
Testning
Testning av BRAF-mutationer kan göras antingen via ett vävnadsprov (från en biopsi) eller via ett blodprov (flytande biopsi). Det finns fördelar och nackdelar med varje metod, och i vissa fall rekommenderar onkologer att testa båda om möjligt.
Det finns två begrepp som ofta är förvirrande för människor som överväger riktad terapi. En är heterogenitet, eller hur tumörer kan skilja sig åt i olika regioner. Till exempel kan ett melanom vara BRAF-positivt i en region och negativ i en annan.
Ett annat utmanande koncept är splittring, eller hur tumörer kan förändras över tiden. En tumör som initialt är BRAF-negativ kan bli BRAF-positiv när den utvecklas eller sprids. Cancers förändras ständigt och utvecklar nya mutationer, inklusive några som driver cancerns tillväxt.
Innan du använder Triplet Therapy
Innan du använder tripletterapi är det viktigt att förstå både de potentiella riskerna och fördelarna för dig som individ. I kliniska prövningar och med nyligen godkända läkemedel bör du också förstå att ovanliga eller sällsynta biverkningar av behandlingen ännu inte har sett. Övervakning av läkemedel efter marknadsföring avslöjar ibland biverkningar som inte tidigare sett eller förutspåddes.
Läkemedel och doser
Doserna och schemat för läkemedel varierar beroende på den specifika kombinationen av läkemedel som används. Som nämnts utvärderas flera olika kombinationer av BRAF / MEK-hämmare och immunterapidroger.
BRAF- och MEK-hämmare tas oralt, där de vanligaste läkemedlen används två gånger dagligen på fastande mage. Det är viktigt att prata med din läkare om vad du ska göra om du av misstag missar en dos. Checkpoint-hämmare ges intravenöst vid ett infusionscenter.
Bieffekter
De specifika biverkningarna du kan förvänta dig varierar beroende på vilka läkemedel du ordineras.
- Biverkningar på BRAF / MEK-hämmare inkluderar hudförtjockning och utslag, diarré, feber, frossa, ledvärk och trötthet.
- De vanligaste biverkningarna av kontrollhämmare inkluderar inflammation (i lungorna, huden, mag-tarmkanalen och mer) och endokrina problem (såsom hypotyreos).
Något överraskande tenderar kombinationen av en BRAF-hämmare och en MEK-hämmare att orsaka färre biverkningar än någon av de läkemedel som används ensamma
Varningar och interaktioner
Hos äldre personer ökar risken för biverkningar med BRAF-hämmare och personer över 75 år bör övervakas mycket noggrant.
BRAF-hämmare ska inte användas av personer som har tumörer som inte innehåller BRAF-mutationer, eftersom dessa läkemedel faktiskt kan leda till snabbare tillväxt av cancer.
Ett ord från Verywell
Betydande framsteg har gjorts i behandling av metastaserande melanom med både riktad terapi och immunterapi, och nu föreslår kombinationer av dessa behandlingar ännu större förbättringar i överlevnad. Med behandlingar som ändrar detta snabbt kan det dock vara svårt att hitta uppdaterad information som hjälper dig att fatta beslut.
Det är viktigt att ställa många frågor. Att få en andra åsikt vid ett cancercenter som har läkare som är specialiserade på ensam melanom kan också vara till nytta. Att ansluta till det metastaserade melanomcancergemenskapen online kan också vara ovärderligt och en stödkälla även när du lär dig det senaste om din sjukdom.