Innehåll
Vissa forskare tror att amyloidkaskadhypotesen bäst förklarar orsaken till Alzheimers sjukdom.Medan många frågor fortfarande är obesvarade föreslår amyloidkaskadhypotesen att överdriven ackumulering av en peptid som kallas amyloid-beta är den viktigaste händelsen i Alzheimers sjukdom: Denna ackumulering utlöser en serie händelser som resulterar i död av hjärnceller, och så småningom, Alzheimers sjukdom.
Vad är amyloid-beta?
Amyloid-beta, även kallad beta-amyloid, bildas av ett stort protein som kallas amyloidprekursorprotein (APP). Forskare vet inte exakt APP: s funktion ännu, men det kan påverka hjärncellernas aktivitet.
Specialenzymer (kallas sekretas) skär detta protein på specifika platser, och en av produkterna i denna "klyvning" är amyloid-beta-peptiden.
Dessa amyloid-beta-peptider klumpar ihop sig till vad som kallas oligomerer, och enligt amyloidkaskadhypotesen är det dessa oligomerer som är giftiga för hjärnceller, vilket orsakar de mycket tidiga kognitiva problemen vid Alzheimers sjukdom.
Senare bildar dessa oligomerer de plack som är karakteristiska för Alzheimers sjukdom, men det är oligomererna - i motsats till plackarna - som är de faktiska toxiska medlen.
Synapsförstörelse
Faktum är att forskning publiceras i tidskriften Vetenskap 2013 fann amyloid-beta att förstöra synapser innan det klumpar i plack som leder till nervcellsdöd.
Med hjälp av genetiskt konstruerade möss identifierade utredarna ett nytt protein, kallat PirB hos möss och LilrB2 hos människor, lockar amyloid-beta-kluster och utlöser en kaskad av biokemiska aktiviteter som resulterar i förstörelse av synapser.
Mössen utan PirB var resistenta mot minnesförlust och synapsförlust associerad med Alzheimers sjukdom.
Actin och Cofilin
Dessutom identifierade forskningen ett annat enzym, cofilin, och dess interaktion med proteinaktinet kan vara nyckeln till att förstå minnesminskningen vid Alzheimers sjukdom.
Actin är ett byggstenprotein som är viktigt för att upprätthålla den synaptiska strukturen. Cofilin bryter ner aktin.
När amyloid-beta binder till PirB, ökar cofilinaktiviteten, vilket resulterar i förstöring av aktin och försämring av synapser som leder till minnesförlust.
Drogmål
Amyloid-beta-hypotesen har bidragit till utvecklingen av läkemedel för att förebygga och behandla Alzheimers sjukdom. Hittills har läkemedelsföretag dock inte haft mycket framgång med det.
Solanezumab
År 2016 upphörde Eli Lilly studier av sitt Alzheimers läkemedel solanezumab efter att patienter som tagit det visade inga tecken på förbättring jämfört med dem som tog placebo.
Läkemedlet, utformat för att minska uppbyggnaden av amyloidplack i hjärnan, studerades hos 2129 patienter som diagnostiserats med mild demens på grund av Alzheimers deltagande i den multinationella studien EXPEDITION3.
Medan forskning tyder på att solanezumab var effektivt för att bryta ner amyloid-beta-plack, hade läkemedlet ingen inverkan på kognitiv funktion.
Verubecestat
År 2017 upphörde Merck studier av Alzheimers läkemedel verubecestat, en beta-amyloid föregångare protein-klyvning enzym 1 (BACE) -hämmare.
I en studie av 1958 patienter med en klinisk diagnos av mild till måttlig Alzheimers sjukdom, visade sig läkemedlet minska nivåerna av beta-amyloid i hjärn-spinalvätska men påverkade inte minnet eller kognitiv funktion.
Rättegången stoppades tidigt på grund av bristande effekt och biverkningar, inklusive utslag, fall och skador, sömnstörningar, självmordstankar, viktminskning och hårfärgsförändring.
Alternativa teorier
Även om flera bevis som stöder amyloidkaskadhypotesen finns det också ett antal utmaningar. För det första inträffar amyloid-beta som ackumuleras i plack vid normalt åldrande såväl som Alzheimers sjukdom.
För ett annat bildar avlagringar av ett annat protein som kallas tau trassel som korrelerar bättre med kognitiva problem vid Alzheimers sjukdom än plack.
Slutligen finns det andra alternativa teorier, såsom mitokondriell kaskadhypotes, som har föreslagits som förklaringar till vad som orsakar Alzheimers sjukdom.