Innehåll
- Abscopal Effect Basics
- Mekanism
- Cancertyper och patientegenskaper
- Begränsningar och biverkningar
- Roll i cancerbehandling idag
Ett abskopalt svar har oftast setts med metastaserande melanom, men har också visats vid cancer såsom lungcancer som inte är småceller och njurkreft, och det verkar som om mikromiljön kring tumörer (de "normala" cellerna nära en tumör) kan spela en roll i om effekten uppstår eller inte.
Det finns många obesvarade frågor, men ett stort antal kliniska prövningar pågår efter svar, liksom metoder som möjligen kan förbättra den abscopala effekten.
Effekt och potential för metastaserande cancer
Metastatisk cancer, eller cancer som har spridit sig till regioner bortom den ursprungliga tumören (stadium IV-cancer), är notoriskt svår att behandla.
Även om strålning traditionellt har använts som en palliativ behandling (för att minska symtomen men inte förlänga livslängden) eller för lokal kontroll av en cancer, kan en förståelse för den abscopala effekten, varför den ibland inträffar, och metoder för att förbättra svaret kan ge läkare ytterligare metod för behandling av metastaserad sjukdom. Med andra ord, att lära sig att förbättra den abskopala effekten kan leda till att strålning blir en standarddel av behandlingen för (åtminstone vissa) metastaserande cancerformer.
Via den abskopala effekten kan strålterapi också potentiellt hjälpa människor som inte tidigare svarat på läkemedel mot immunterapi att börja svara.
Abscopal Effect Basics
Den abscopala effekten kan definieras bättre genom att titta på termens grundord. Ab hänvisar till "en position borta från" och skopus betyder "mål".
Som sådan definierar den abscopala effekten en behandling riktad mot ett område av cancer i kroppen som har en effekt på cancer i en annan region av kroppen.
Lokal kontra systemterapi
Betydelsen av den abskopala effekten är lättare att förstå genom att dela upp cancerbehandlingar i två huvudkategorier: lokala och systemiska behandlingar.
Lokala behandlingar, såsom kirurgi, strålterapi, protonstrålbehandling och radiofrekvensablation används oftast för att behandla cancer i tidigt stadium. Dessa behandlingar är utformade för att eliminera cancerceller i ett lokalt område, vanligtvis en tumörs ursprungliga plats.
Systemiska behandlingar, eller kroppsövergripande behandlingar, är vanligtvis den behandling du väljer för metastaserande (stadium IV) solida cancerformer, eftersom cancerceller har spridit sig utanför området för den ursprungliga tumören. När detta inträffar kan lokal terapi inte eliminera alla cancerceller. Exempel på systemiska terapier inkluderar kemoterapi, riktade terapier, immunterapi och hormonbehandling. Dessa behandlingar reser genom blodomloppet för att nå tumörceller var de än befinner sig i kroppen.
Lokal terapi och metastaserande cancer
Lokala terapier används ibland med metastaserande cancer, men vanligtvis inte med botande avsikt, som det är vid cancer i tidigt stadium. Strålning kan hjälpa till med symtom, såsom att lindra benvärk från benmetastaser eller lindra ett hinder i luftvägarna på grund av en stor lungtumör.
Specialiserade strålningstekniker som stereotaktisk kroppsstrålbehandling (SBRT) används ibland för metastaserande cancer med en botande avsikt när endast ett fåtal metastaser är närvarande (oligometastaser). Till exempel kan lungcancer som har spridit sig till en eller flera få platser i hjärnan behandlas med SBRT (en hög dos av strålning till ett litet område) i hopp om att utrota metastaserna.
Även om lokala behandlingar per definition vanligtvis inte har systemiska effekter kan strålning kombineras med immunterapi ibland leda till att cancerceller dör i ett avlägset område som inte behandlas med strålning (den abskopala effekten).
I dessa fall tror man att lokal terapi på något sätt kan aktivera immunförsvaret för att bekämpa cancer.
Historia
Den abscopala effekten antogs först 1953 av R. H. Mole, MD. Vid den tiden kallades det "löslig effekt" eftersom det verkade som om något om behandlingen av en tumör påverkade en annan tumör.
Efter denna beskrivning noterades effekten sällan förrän den typ av immunterapi som kallas checkpoint-hämmare började användas. Checkpoint-hämmare kan ses som läkemedel som ökar immunförsvarets förmåga att bekämpa cancerceller genom att "ta bort bromsarna" från immunsystemet.
År 2004 gav djurstudier teorin ytterligare stöd. När kontrollpunktshämmare kom in i bilden publicerades en dramatisk rapport 2012 i New England Journal of Medicine fann att strålterapi i kombination med en kontrollpunktsinhibitor resulterade i att avlägsna metastaser helt försvann hos en patient med metastaserande melanom. Ett mer offentligt exempel på den abskopala effekten sågs förmodligen med före detta president Jimmy Carters cancer.
Den abscopala effekten demonstrerades slutgiltigt i en 2015-studie med användning av en annan typ av immunterapi. En cytokin som kallas granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) i kombination med strålterapi ledde till abskopala svar hos personer med icke-småcellig lungcancer och bröstcancer.
Mekanism
Mekanismen bakom den abskopala effekten är fortfarande osäker, även om forskare tror att ett underliggande immunsvar beroende av mikromiljön (normala celler som omger tumören) spelar en viktig roll.
Immunåtgärder
Våra immunsystem vet hur man bekämpar cancer men tyvärr har många cancerformer hittat ett sätt att antingen gömma sig från immunsystemet (som att sätta på sig en mask) eller utsöndra ämnen som undertrycker immunsystemet.
En hypotes (förenklat) är att den lokala döden av celler frigör antigener-proteiner på cancerceller som immunsystemet kan känna igen som onormalt eller "inte-själv". Dessa detekteras av celler i immunsystemet som presenterar antigenerna för andra immunceller, vilket resulterar i priming av cytotoxiska T-celler som sedan kan färdas runt kroppen för att attackera tumörceller i andra regioner. Detta igenkänning av antigener av immunsystemet, så att ett immunsvar kan monteras, liknar vad som händer när människor får vaccinationer mot bakterier och virus.
I grund och botten kan den abscopala effekten fungera på samma sätt som ett vaccin du skulle få för att förhindra en infektion, men fungerar som ett anticancervaccin för att döda cancerceller istället.
Tumörmikromiljö
Eftersom vårt immunsystem är utformat för att känna igen och eliminera cancerceller, undrar många människor varför alla cancerformer inte bara förstörs av immunsystemet. Som nämnts har många cancerceller räknat ut sätt att gömma sig från immunsystemet eller utsöndra kemikalier som undertrycker immunsystemet, och för att förstå detta bättre är det bra att titta på tumörmikromiljön eller vad som händer med normala celler som omger en tumör.
Cancerceller är inte bara en klon av celler som växer på ett kaotiskt sätt av sig själva, men de har hittat sätt att kontrollera friska, normala celler i deras närhet.
Immunsuppression / Immuntolerans av mikromiljön
Mikromiljön runt tumörer är ofta immunsupprimerad. Detta innebär att unika proteiner på cancerceller (antigener) inte skulle ses (detekteras) av immunsystemet. Eftersom de inte ses kan de inte presenteras för cytotoxiska T-celler så att dessa celler inte kan utbildas för att gå ut och jaga och döda cancerceller.
De immunterapidroger som många nu känner till kontrollpunkthämmare kan fungera (åtminstone på ett sätt) genom att förbättra immunförsvaret i tumörmikromiljön. I studier har dessa primade T-celler demonstrerats när den abscopala effekten ses.
Strålbehandling dödar inte bara cancerceller utan kan också förändra tumörmikromiljön.
Vävnadsheterogenicitet
Vi vet att cancer inte är en enda klon av onormala celler. Cancerceller fortsätter att utvecklas och utveckla nya mutationer, och olika delar av en tumör kan faktiskt verka helt annorlunda på molekylär nivå eller till och med under mikroskopet. Genom att prima immunsystemet kan strålning hjälpa T-celler att känna igen fler aspekter av cancer eller heterogenitet, vilket gör cancer mer synlig för immunsystemet.
Cancertyper och patientegenskaper
Bevis för den abscopala effekten med kombinationen av strålterapi och immunterapidroger blir allt vanligare, men är fortfarande långt ifrån universell och varierar signifikant mellan olika typer av cancer, olika människor och olika behandlingar.
Definiera den abscopala effekten för studier
För att vara konsekvent när man tittar på studier (åtminstone sedan 2015) definieras den abskopala effekten som en minskning av ett område med en avlägsen tumör med minst 30% när lokal behandling ges. Ett abscopalt svar kan antingen vara partiellt (30% eller mer minskning av tumörer på avstånd från platsen för strålning) eller fullständigt (vilket inte leder till några tecken på sjukdom eller NED).
Typer av cancer
Den abscopala effekten har nu sett med ett antal cancertyper, med störst förekomst av metastaserande melanom. Med tanke på potentialen att ha en annan metod för att hantera metastatisk cancer har forskare försökt ta reda på vad som förutsäger om cancer kommer att svara eller inte.
Man tror att tumörinfiltrerande celler kan påverka om den abscopala effekten eventuellt kan uppstå med en viss typ av cancer.
Tumörinfiltrerande celler (lymfocyter som rör sig från blodomloppet till en tumör) kan ha funktioner som antingen är pro-tumör eller antitumör beroende på den dominerande celltypen. Regulatoriska T-celler (en speciell typ av CD4 + T-celler) och makrofager verkar ha pro-tumörfunktioner, medan CD8 + T-celler har antitumöreffekter. Tumörer som infiltreras av CD8 + T-celler är mer benägna att uppvisa den abskopala effekten.
Cancers som har signifikant T-cellinfiltration inkluderar lungadenokarcinom, njurcellscancer (njurkreft) och melanom. Andra cancerformer på denna lista inkluderar:
- Skivepitelcancer i huvud och nacke
- Livmoderhalscancer
- Kolorektal cancer
- Thymisk cancer
- Skivepitelcancer i lungorna
Åtminstone tills det abscopala svaret är bättre förstått och sätt utvecklas för att förbättra responsen, är detta cancerformerna där effekten sannolikt kommer att ses. Som sagt, och som noterats i den avgörande 2015-studien ovan, har cancer som inte har signifikant T-cellinfiltration som bröstcancer visat svaret.
Patientegenskaper
Det finns också patientegenskaper som kan indikera vem som är mer benägna att ha ett abscopalt svar. En av dessa är närvaron av ett hälsosamt immunsystem.Människor som har benmärgsundertryckning på grund av kemoterapi eller har cancer som har infiltrerat benmärgen är mindre benägna att få svaret.
Tumörbörda
Tumörbörda är en term som läkare använder för att beskriva omfattningen av cancer i kroppen. En större tumörbörda kan relateras till en större tumörvolym, större tumördiameter, ett större antal metastaser eller en kombination av dessa.
Åtminstone i studier hittills verkar det som om människor som har en större tumörbörda är mindre sannolikt att ha ett abscopalt svar på strålning plus immunterapi.
Cancerbehandlingar associerade med abscopalt svar
Den abskopala effekten ses överlägset oftast när läkemedel mot immunterapi kombineras med strålbehandling, även om fallrapporter har publicerats när strålning används ensam och med kryoterapi (hos män med prostatacancer). Man tror att användning av kemoterapi i kombination med immunterapi kan ha en något liknande effekt.
Typer av immunterapi och den abscopala effekten
Det finns många olika typer av immunterapi, där olika former använder antingen immunsystemet eller principerna i immunsystemet för att bekämpa cancer.
Av dessa har kontrollpunkthämmare utvärderats bredast med avseende på den abskopala effekten. Dessa läkemedel fungerar i huvudsak genom att ta bort bromsarna från immunsystemet så att det attackerar cancerceller.
Checkpoint-hämmare som för närvarande är godkända (med olika indikationer) inkluderar:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinizi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cemiplimab)
(De flesta av dessa läkemedel är PD1- eller PD-L1-hämmare, där Yervoy är en CTLA-4-hämmare.)
Andra former av immunterapi som undersöks för potentialen att utnyttja den abskopala effekten inkluderar ytterligare kontrollpunkthämmare, CAR T-cellterapi (en typ av adoptiv cellterapi), immunsystemmodulatorer (cytokiner) och cancervacciner.
Typer av strålning och den abscopala effekten
Den abskopala effekten har oftast sett med konventionell extern strålbehandling, men utvärderas också med stereotaktisk kroppsstrålbehandling, protonstrålebehandling och andra lokala behandlingar såsom radiofrekvensablation.
Extern strålbehandling
En granskning 2018 av 16 kliniska prövningar med personer med metastaserande melanom som fick kontrollpunktinhibitorn Yervoy (ipilimumab) plus strålbehandling fann ett betydande antal abscopala svarsfrekvenser och förbättrad överlevnad (utan någon signifikant ökning av biverkningar). effekt noterades i en median på 26,5% av människorna på kombinationen av Yervoy och strålning, med biverkningar som inte var större än personer i kontrollgrupper som fick Yervoy ensam.
Med lungcancer, en studie från 2017 Lancet Onkologi (KEYNOTE-001) fann att personer med avancerad icke-småcellig lungcancer som tidigare hade behandlats med någon strålning hade en signifikant längre progressionsfri överlevnad och förbättrad total överlevnad vid behandling med Keytruda (pembrolizumab). plats var den totala överlevnaden 10,7 månader jämfört med 5,3 månader utan strålning.
Det finns flera fallrapporter om den abskopala effekten vid icke-småcellig lungcancer, och vissa patienter visar inga tecken på sjukdom under en längre tid efter kombinationen av strålbehandling och kontrollpunkthämmare.
Sällsynta fallrapporter har också noterat den abskopala effekten med strålning hos minst en person med cancer såsom bröstcancer, matstrupscancer, levercancer och prostatacancer (med kryoterapi).
Med stereotaktisk kroppsstrålbehandling
Den abskopala effekten har också demonstrerats med lokaliserad högdosstrålning i form av stereotaktisk kroppsstrålbehandling (SBRT). I en studie från 2018 som publicerades i Journal of Clinical Oncology, personer med avancerad icke-småcellig lungcancer delades in i en av två grupper. En grupp fick Keytruda (pembrolizumab) ensam, medan den andra fick Keytruda i kombination med SBRT till en metastasplats inom sju dagar efter Keytruda-början. Svarsfrekvensen för de som fick kombinationen var 41%, jämfört med endast 19% för de som fick Keytruda ensam.
På liknande sätt fann en studie från 2018 som tittade på kombinationen av immunterapi med SBRT kontra immunterapi ensam för personer med melanom med hjärnmetastaser att kombinationen var associerad med nästan dubbelt så mycket som den totala överlevnaden.
Strålningsegenskaper och sannolikhet för den abscopala effekten
Den optimala dosen, fraktioneringen, tidpunkten och fältstorleken för strålning är fortfarande okänd, men svar relaterade till SBRT antyder att ett litet strålningsfält har varit effektivt för att framkalla ett svar, åtminstone för vissa människor. Eftersom T-celler är mycket känsliga för strålning kan behandling till ett större område eller en längre strålningsregim minska risken för att den abscopala effekten kommer att ses.
Potential att förbättra svaret på immunterapi
En spännande potentiell användning av den abskopala effekten kan vara hos personer som inte initialt svarar på immunterapidroger (checkpoint-hämmare). Medan dessa läkemedel ibland kan vara mycket effektiva vid krympande tumörer som melanom eller icke-småcellig lungcancer, och ibland till och med resultera i fullständig remission, fungerar de bara hos en relativt liten andel människor.
I synnerhet tenderar tumörer som har låga PD-L1-nivåer eller en låg mutationsbörda att inte svara bra på dessa läkemedel. Det finns också vissa typer av tumörer som inte svarar bra på kontrollpunkthämmare alls.
Förhoppningen är att strålning kan leda till att dessa läkemedel fungerar hos vissa människor för vilka de tidigare var ineffektiva. En studie från 2018 publicerad i Naturmedicin tittade på personer med metastaserad icke-småcellig lungcancer som inte svarade enbart på Yervoy (ipilimumab) jämfört med personer som behandlades med en kombination av Yervoy och strålning. Bland de som fick kombinationsbehandlingen hade 18% av de inskrivna och 33% av de personer som kunde utvärderas tillräckligt ett objektivt svar på behandlingen. Sammantaget resulterade kombinationen av kontrollpunktsinhibitorn plus strålning i sjukdomskontroll hos 31% av folket. Av dem som uppnådde sjukdomskontroll var den totala överlevnaden 20,4 månader jämfört med 3,5 månader i kontrollgruppen.
Immunceller analyserades i både de som inte svarade och de som svarade (i vilka strålning inducerade ett svar på Yervoy) för att bestämma den mekanism som ledde till det abscopala svaret. Nuvarande biomarkörer som används för att förutsäga ett svar på kontrollpunkthämmare-PD-L1-uttryck och tumörmutationsbörda-förutsade inte om en person skulle svara.
Istället förutspådde induktionen av interferon-beta och ökningen och minskningen av distinkta T-cellreceptorkloner ett svar, vilket tyder på att strålning kan vara immunogen (resultera i ett immunsvar mot tumör i andra regioner).
Begränsningar och biverkningar
Vid den aktuella tiden noteras det abskopala svaret endast hos en liten andel av personerna som får en kombination av kontrollpunkthämmare och strålterapi, och många frågor kvarstår. Några av dessa okända inkluderar:
- Den optimala dosen, fraktioneringen och strålningens varaktighet (studier hittills på djurmodeller har varit motstridiga)
- Den optimala fältstorleken för strålning (en mindre fältstorlek kan vara bättre eftersom T-celler är känsliga för strålning)
- Tidpunkten för strålning i förhållande till immunterapi antingen före, under eller efter. (I studien med metastaserande melanom var användning av Yervoy samtidigt som strålningen var effektiv, men andra studier tyder på att olika tidpunkter kan vara att föredra och detta kan också variera med det specifika immunterapidroget.)
- Vare sig strålning till vissa regioner (till exempel hjärnan mot levern) är mer benägna att resultera i ett abscopalt svar än andra
Många kliniska prövningar pågår (långt över hundra) som vill svara på några av dessa frågor. Dessutom undersöker studier tumörmikromiljön i hopp om att ytterligare förstå biologin bakom det abskopala svaret för att öka chanserna att det kommer att inträffa.
Bieffekter
Det är viktigt att inte bara titta på effektiviteten av behandlingar utan förekomsten av biverkningar och biverkningar när man kombinerar strålning med immunterapi för metastaserande cancer. Som med all behandling finns det biverkningar av strålterapi som kan uppstå.
I studier hittills tolereras kombinationen av strålnings- och immunterapidroger vanligtvis väl, med toxiciteter som liknar dem som ses på enbart immunterapidroger.
Roll i cancerbehandling idag
Det finns för närvarande en debatt om huruvida strålbehandling någonsin bör användas främst i hopp om att få fram den abskopala effekten, och de flesta läkare tror att strålning i kombination med läkemedel mot immunterapi bör reserveras för dem som kan dra nytta av strålning.
Detta gäller särskilt eftersom det finns många obesvarade frågor. Det är dock lyckligt att forskningen om den abskopala effekten expanderar samtidigt som forskare studerar fördelarna med behandling av oligometastaser, och huruvida behandling av ensamma eller endast ett fåtal metastaser från en fast tumör till en annan region kan förbättra resultaten.
Framtiden: forskning och potentiell påverkan
Det finns mycket att lära sig om att utnyttja den abscopala effekten, och tidig forskning ger hopp om ytterligare användning av detta fenomen i framtiden.
Eftersom kombinationen av strålning och immunterapi i huvudsak kan fungera som ett vaccin (lära våra immunsystem att känna igen cancerceller genom att "se" cancerceller dödade av strålning) kan effekten vara till hjälp för att skapa antitumörvacciner i framtiden. Det finns till och med hopp om att en ökad anti-cancerimmunitet på detta sätt någon gång kan spela en roll inte bara i metastaserande cancerformer utan också i cancer i tidigt stadium innan progression och metastaser inträffar.
Att utvärdera den abscopala effekten och tumörmikromiljöns roll hjälper också forskare att bättre förstå den underliggande biologin för cancertillväxt och progression och kan ge upphov till ytterligare terapier i framtiden.
Ett ord från Verywell
Det finns mycket att lära sig om den abskopala effekten när man kombinerar lokala effekter som strålbehandling med immunterapidroger, inklusive den mekanism genom vilken detta ibland inträffar. Man hoppas att ytterligare forskning kommer att leda till sätt att öka chansen att den abscopala effekten kommer att inträffa hos ett större antal människor. Eftersom cancermetastaser svarar för 90% av cancerdödsfall är forskning som specifikt behandlar metastaser avgörande för att minska dödsfall från cancer.