Innehåll
- Hur hämmar HIV utveckling av vaccin
- Hinder för att övervinna
- Stimulera bred neutraliserande antikroppar
- Återställa immunintegritet
- Sparkar och dödar latent hiv
På vissa sätt är det en rättvis bedömning, med tanke på att vi ännu inte har sett en livskraftig vaccinkandidat. Å andra sidan har forskare faktiskt gjort enorma framsteg de senaste åren och fått större inblick i den komplexa dynamiken i HIV-infektion och kroppens svar på en sådan infektion. Så upprörande är dessa framsteg som vissa nu tror att ett vaccin kan vara möjligt inom de närmaste 15 åren (bland dem Nobelpristagaren och HIV-medupptäckaren Françoise Barré-Sinoussi).
Huruvida ett sådant vaccin är överkomligt, säkert och lätt att administrera och distribuera till en världsomspännande befolkning återstår att se. Men det vi vet med säkerhet är att ett antal nyckelbarriärer kommer att behöva lösas om någon sådan kandidat någonsin kommer att gå bortom proof-of-concept-scenen.
Hur hämmar HIV utveckling av vaccin
Ur den mest grundläggande synpunkten har ansträngningarna för att utveckla ett hiv-vaccin hindrats av virusets genetiska mångfald. Replikationscykeln för HIV är inte bara snabb (lite mer än 24 timmar) utan är benägen för frekventa fel, som slår ut muterade kopior av sig själv som rekombineras till nya stammar när viruset överförs från person till person. Att utveckla ett enda vaccin som kan utrota över 60 dominerande stammar liksom mängden rekombinanta stammar - och på global nivå - blir desto mer utmanande när konventionella vacciner bara kan skydda mot ett begränsat antal virusstammar.
För det andra kräver bekämpning av hiv ett robust svar från immunsystemet, och detta igen när system misslyckas. Traditionellt initierar specialiserade vita blodkroppar som kallas CD4 T-celler svaret genom att signalera mördarceller till infektionsstället. Ironiskt nog är det just dessa celler som HIV riktar sig mot infektion. Genom att göra detta hämmar hiv kroppens förmåga att försvara sig eftersom CD4-befolkningen systematiskt tappas, vilket resulterar i en eventuell nedbrytning av försvar som kallas immunsvårhet.
Slutligen hindras utrotningen av HIV av virusets förmåga att gömma sig från kroppens immunförsvar. Strax efter infektion, medan andra hiv cirkulerar fritt i blodomloppet, inbäddar en delmängd av virus (kallat provirus) sig i dolda cellreservat (kallas latenta reservoarer). En gång inuti dessa celler är HIV skyddad från upptäckt.
Istället för att infektera och döda värdcellen delar sig latent HIV tillsammans med värden med dess genetiska material intakt. Detta innebär att även om fritt cirkulerande hiv dödas har den "dolda" hiv potentialen att reagera och börja smitta på nytt.
Hinder för att övervinna
De senaste åren har det blivit tydligt att övervintring av dessa hinder kommer att kräva en flerstegsstrategi och att en enda strategi sannolikt inte kommer att uppnå de mål som behövs för att utveckla ett steriliserande vaccin.
De viktigaste komponenterna i denna strategi måste därför ta itu med:
- Sätt att neutralisera mängden genetiska HIV-stammar
- Sätt att inducera lämpligt immunsvar som är nödvändigt för skydd
- Sätt att bibehålla immunsystemets integritet
- Sätt att rensa och döda latenta virus
Framsteg görs på många av dessa föreslagna strategier, med varierande nivåer av effektivitet och framgång, och kan grovt definieras enligt följande:
Stimulera bred neutraliserande antikroppar
Bland människor som lever med hiv finns det en delmängd av individer som kallas elitkontroller (EC) som verkar ha en naturlig motståndskraft mot hiv. Under de senaste åren har forskare börjat identifiera de specifika genetiska mutationer som de tror ger detta naturliga, skyddande svar. Bland dem finns en delmängd av specialiserade defensiva proteiner som kallas i stort sett neutraliserande antikroppar (eller bNAbs).
Antikroppar skyddar kroppen mot ett specifikt sjukdomsframkallande medel (patogen). De flesta är icke-generellt neutraliserande antikroppar, vilket innebär att de bara dödar en eller flera patogentyper.
Vissa nyligen upptäckta bNAbs har förmågan att döda ett brett spektrum av HIV-varianter - upp till 95 procent i vissa fall, vilket begränsar virusets förmåga att infektera och sprida sig.
Hittills har forskare ännu inte identifierat ett effektivt sätt att inducera ett bNAb-svar till nivåer där det kan anses vara skyddande, och att ett sådant svar sannolikt skulle ta månader eller till och med år att utvecklas. Att komplicera saken ytterligare är det faktum att vi ännu inte vet om stimuleringen av dessa bNAbs kan vara skadlig - om de kan agera mot kroppens egna celler och förneka någon nytta-behandling kan skörda.
Med detta sagt läggs mycket fokus på direkt inympning av en bNAbs i personer med etablerad HIV-infektion. En sådan bNAb, känd som 3BNC117, verkar inte bara blockera infektionen av nya celler utan också att rensa HIV-infekterade celler. Ett sådant tillvägagångssätt kan en dag möjliggöra ett alternativt eller kompletterande tillvägagångssätt för terapi för personer som redan är infekterade med viruset.
Återställa immunintegritet
Även om forskare effektivt kunde inducera produktionen av bnAbs skulle det troligen kräva ett robust immunsvar. Detta anses vara en stor utmaning eftersom HIV i sig orsakar immunförtäring genom att aktivt döda "hjälpar" CD4 T-celler.
Dessutom försvagas kroppens förmåga att bekämpa hiv med så kallade "mördare" CD8 T-celler med tiden när kroppen genomgår så kallad immunutmattning. Under kronisk infektion kommer immunsystemet att ständigt reglera sig själv för att säkerställa att det inte antingen överstimuleras (orsakar autoimmun sjukdom) eller understimuleras (tillåter patogener att spridas obehindrat).
Särskilt under långvarig HIV-infektion kan underaktivering uppstå då CD4-celler gradvis utplånas och kroppen blir mindre kapabel att identifiera patogenen (en situation som liknar patienter med cancer). När detta händer "sätter immunsystemet oavsiktligt" bromsarna "på ett lämpligt svar, vilket gör det mindre och mindre kapabelt att försvara sig.
Forskare vid Emory University har börjat utforska användningen av klonade antikroppar som kallas ipilimumab, som kan "frigöra bromsarna" och återuppliva CD8 T-cellproduktion.
En av de mer entusiastiskt mottagna undersökningarna, för närvarande i primatförsök, innefattar användningen av det funktionshindrade "skalet" av ett vanligt herpesvirus som kallas CMV i vilket sätts in icke-sjukdomsframkallande fragment av SIV (primatversionen av HIV) . När försökspersoner ympas med den genetiskt förändrade CMV, svarade kroppen på "mock" -infektionen genom att påskynda CD8-T-cellproduktionen för att bekämpa det de tror är SIV.
Vad som gör CMV-modellen särskilt övertygande är det faktum att herpesviruset inte elimineras från kroppen, som ett förkylningsvirus, utan fortsätter att replikeras om och om igen. Huruvida detta ger långvarigt immunskydd har ännu inte fastställts, men det ger ett övertygande bevis på konceptet.
Sparkar och dödar latent hiv
Ett av de största hindren för att utveckla ett HIV-vaccin är den hastighet med vilken viruset kan etablera latenta reservoarer för att undvika immundetektering. Man tror att detta kan hända så snabbt som fyra timmar vid analsexöverföring som snabbt rör sig från infektionsstället till lymfkörtlarna - upp till fyra dagar i andra typer av sexuell eller icke-sexuell överföring.
Hittills är vi varken helt säkra på hur omfattande eller stora dessa reservoarer kan vara eller deras potential att orsaka viral rebound (dvs. en återgång av virus) hos dem som tros rensade för infektion.
Några av de mest aggressiva aspekterna av forskningen involverar en så kallad "kick-kill" -strategi, med hjälp av stimulerande medel som kan "sparka" latent HIV ur gömslet och därigenom tillåta en sekundär agent eller strategi att "döda" det nyligen exponerade viruset.
I detta avseende har forskare haft framgång med att använda läkemedel som kallas HDAC-hämmare, som traditionellt har använts för att behandla epilepsi och humörsjukdomar. Medan studier har visat att nyare HDAC-läkemedel kan "väcka" ett vilande virus, har ingen ännu kunnat rensa behållarna eller till och med minska storleken. Förhoppningar håller för närvarande på att kombineras med HDAC och andra nya läkemedelsmedel (inklusive PEP005, som används för att behandla en typ av solrelaterad hudcancer).
Mer problematiskt är dock det faktum att HDAC-hämmare potentiellt kan orsaka toxicitet och undertryckande av immunsvaren. Som ett resultat tittar forskare också på en klass av läkemedel, som kallas TLA-agonister, som verkar kunna stimulera ett immunsvar snarare än att "skaka" viruset ur att gömma sig. Tidiga primatstudier har varit lovande, med inte bara en mätbar minskning av de latenta behållarna utan en signifikant ökning av CD8 "killer" -cellaktivering.