Innehåll
- Off-label agenter: En patients berättelse
- Genetisk testning: Ett medel för smart urval
- Metoder för genetisk testning
- Efter en onormal gen upptäcks
Trots alla dessa hoppfulla aspekter faller 28 000 män för prostatacancer varje år. I de flesta fall inträffar dödlighet eftersom cancer i slutändan blir resistent mot alla ovanstående standardbehandlingar. Om detta inträffar är nästa logiska steg att överväga off-label-behandlingar som läkemedel som är FDA-godkända för andra typer av cancer, till exempel njurcancer eller lungcancer. Problemet är valet bland så många alternativ. Om du ska ta ett skott i mörkret, vilken pistol ska du välja?
Off-label agenter: En patients berättelse
Jakten på en effektiv agent utanför marknaden kan ha en stor utbetalning om du har tur. Ur FDA: s perspektiv kan ett godkänt läkemedel användas för icke godkänd användning när en vårdgivare anser att det är medicinskt lämpligt för sin patient, oavsett om det inte finns något godkänt läkemedel för att behandla det givna tillståndet eller för att en patient har provat alla godkända behandlingar utan att se resultat.
Låt mig berätta Bills historia. Han diagnostiserades först i slutet av 2010 med en PSA på 4,2 och en Gleason-poäng på 3 + 4 och behandlades med kirurgi för att avlägsna prostata. Det första tecknet på ytterligare problem var att hans patologirapport visade cancer utanför kanten av prostata. Hans Gleason-poäng uppgraderades också till 4 + 5 = 9, och hans PSA sjönk aldrig till noll efter att prostata togs bort.
I mars 2011 genomgick han strålning riktad till det område av kroppen där prostata var, men PSA var bara låg under en kort tidsperiod. Han startade sedan Lupron, men hans tumör blev resistent inom ett år. Under de kommande tre åren behandlades han med de läkemedel som anges ovan, Provenge, Zytiga, Xtandi och Taxotere. Sommaren 2014 spred sig hans cancer i stor utsträckning genom hans benmärg. Behandling med Xofigo påbörjades i februari 2014. Tyvärr utvecklade han progressivt benmärgssvikt, en vanlig utveckling hos män med okontrollerad prostatacancer. Hans produktion av röda blodkroppar var så nedsatt att han bara kunde hållas vid liv med blodtransfusioner varje månad. När Xofigo stoppades i augusti 2014 hade PSA stigit till över 120. Bills chans att leva ytterligare sex månader var mindre än en av 10.
Fram till denna tid hanterade en annan läkare sitt fall. Strax innan han bytte tillsyn över sin medicinska vård till mitt kontor startade hans tidigare läkare Bill med ett läkemedel som inte var märkt med namnet Mekinist. Mekinist är ett piller som är FDA-godkänt för metastaserande melanom. Eftersom användning för prostatacancer (off-label-användning) inte täcks av försäkring, köpte Bill p-piller själv till en kostnad av 10 000 $ per månad. Men hans investering gav resultat. I december 2014 sjönk PSA till 18.96, hans benmärg började fungera igen och han behövde inte längre några ytterligare blodtransfusioner.
Bills hälsa förbättrades så mycket att han återvände till sitt jobb på heltid och till och med tog täta resor med sin familj till Europa och olika platser i USA under de kommande två åren. Mekinisten tolererades väl utan några märkbara biverkningar. Tyvärr blev hans prostatacancer så småningom resistent mot Mekinist och cancern började utvecklas. Våra ytterligare intensiva ansträngningar för att hitta en annan magisk kula utanför märkningen misslyckades och han gav efter för sjukdomen i början av 2016.
Bills Mekinist var en fantastisk lycklig val. Efter att ha visat ett så stort cancersvar kunde han till och med övertyga sitt försäkringsbolag att täcka kostnaden. Att uppnå en cancerremission i ett så sent stadium av sjukdomen är verkligen anmärkningsvärd, ett bevis på att de banbrytande produkterna utvecklats inom läkemedelsindustrin. Med tanke på att många nya agenter utvecklas förbättras oddsen för lycka, precis som Bills fall, att upprepas.
Genetisk testning: Ett medel för smart urval
Problemet är nu att det finns så stort antal nya medel som godkänns för alla typer av cancer. Hur vet du vilken agent du ska välja? Vi har försökt ge Mekinist till några andra patienter, men utan någon synlig anti-cancerfördel. Detta är inte förvånande med tanke på att prostatacancer inte är en enda sjukdom. Vi har länge observerat en stor variation i hur patienter svarar på olika medel. Det finns dock ett annat område med snabba tekniska framsteg som kan hjälpa oss att sortera patienter för specifika terapier. Tillkomsten av genetisk testning av tumörceller kan äntligen få ett slut på eran med att välja behandlingar slumpmässigt.
Tanken är att välja behandling genom att identifiera den genetiska profilen för cancercellerna genom gensekvensering. Okontrollerad cellulär tillväxt, ”cancer”, härrör från gener som inte uppför sig. Specifika muterade gener som är relaterade till cellulär tillväxt kan fastna i "på" -positionen. Dessa mutationer kan identifieras genom gensekvensering. Över 50 gener har identifierats som fungerar felaktigt vid prostatacancer. Genetisk analys av tumörvävnad visar att cirka fyra gener i den genomsnittliga cancercellen visar sig vara muterade. Antalet påvisade dåliga gener kan dock sträcka sig från så få som en till mer än 10.
Så spännande som löftet om den här typen av "smart" urval låter finns det fortfarande ett antal utmaningar att lösa. Gensekvensering kan konsekvent identifiera funktionsstörande gener med namn, men inte alltid genens faktiska funktion. När vi känner till funktionen har vi ofta inte någon specifik medicin för att motverka det problem som genen skapar. Även när det finns ett aktivt läkemedel för att behandla en specifik funktionsfel i en annan typ av cancer, finns det ingen garanti för att dess administrering också kommer att vara effektiv vid prostatacancer. Till exempel anses Mekinist vara effektivt för att motverka missförhållandet hos en gen som kallasGNAS hos patienter med melanom. Vi har dock ännu inte data som visar att Mekinist kommer att vara effektivt för prostatacancerpatienter medGNAS.
Metoder för genetisk testning
Vi försökte faktiskt skaffa cancerceller för genetisk testning i Bill via en skanningsriktad benbiopsi. Tyvärr misslyckades biopsin eftersom inga livskraftiga tumörceller erhölls. Vår erfarenhet av biopsi för att erhålla tumörceller från benet för genetisk testning hos prostatacancerpatienter har bara varit framgångsrik hos ungefär hälften av de patienter i vilka vi har försökt utföra en biopsi. Fram till nyligen var benbiopsi det enda sättet att få tillgång till det genetiska materialet i tumörceller. Benbiopsi är dock besvärlig och obekväm och kräver en nål med stor hål. Lyckligtvis fortsätter tekniken att utvecklas i en allt snabbare takt. Det senaste genombrottet är upptäckten att tumör-DNA som släpps ut i blodet från döende cancerceller kan upptäckas och testas med ett blodprov.
Att testa blod-DNA är mycket lättare än att göra en benbiopsi. Förutom bekvämlighetsfaktorn är DNA i blodet en sammansatt av DNA som frigörs från alla tumörer i hela kroppen. Det genetiska materialet som härrör från biopsi av en enda tumör berättar ofta inte hela historien eftersom cancer är så genetiskt instabil att olika cancerställen från samma patient kan vara genetiskt olika.
Blodanalys för tumör-DNA är nu kommersiellt tillgängligt. Företaget som utför analysen heter Guardant Health. De kallar deras blodanalys som testar för cancergener Guardant360. Analysen testar för 70 av de vanligaste mutationerna som ses i cancer. Studier har gjorts för att testa om de onormala gener som upptäcks i blodet matchar de onormala gener som upptäcks av en traditionell tumörbiopsi hos samma patient. Blodanalysen verkar fungera extremt bra.
Efter en onormal gen upptäcks
Så låt oss återgå till vårt huvudtema att använda genetiskt härledd information för att välja off-label cancerbehandling hos män med prostatacancer som har uttömt sina FDA-godkända behandlingsalternativ. När en onormal gen detekteras finns det i princip fyra möjliga resultat:
- Ingen känd terapi är associerad med just denna onormala cancergen.
- Det finns en FDA-godkänd behandling för prostatacancer tillgänglig för denna specifika gen
- Det finns en FDA-godkänd behandling tillgänglig som fungerar för en annan typ av cancer (lunga, njure, melanom, etc.) som kan ha cancer mot cancer i prostatacancer med denna specifika genavvikelse.
- Det finns nya medel som utvärderas för denna specifika genetiska abnormitet i kliniska prövningar antingen i prostatacancer eller annan typ av cancer. Patienter som har denna typ av mutation kan vara mer benägna att svara på denna speciella agent med tanke på agentens kända verkningssätt.
Med hänvisning till ovanstående i praktiska termer kommer de två första resultaten inte att vara till stor hjälp för patienterna. När det gäller det andra resultatet har de flesta patienter som genomgår genetisk testning av prostatacancer specifikt redan uttömt de prostatacancerrelaterade FDA-godkända behandlingsalternativen. Det tredje och fjärde utfallet är de som kan peka på en typ av terapi som annars skulle gå förlorad i bakgrunden av de många alternativ för off-label som ska övervägas.
Det är olyckligt att Bills genprofil aldrig kunde uppnås trots våra bästa ansträngningar. Mekinists inverkan på hans livslängd och livskvalitet var verkligen häpnadsväckande. Vid denna tidpunkt vet vi inte om hans utmärkta svar inträffade på grund av att han hade ett fel på GNAS, en annan gen eller en specifik kombination av gener. Men nu med enkel åtkomst av genetisk information genom blodtestning med Guardant360 kommer vi att kunna lära oss vilka behandlingar som sannolikt kommer att inducera cancerrespons baserat på varje patients specifika genetiska profil.