Icke-BRCA äggstockscancer

Innehåll

• Grunderna
• Ärftlig äggstockscancer
• Icke-BRCA-mutationer associerade med äggstockscancer
• Implikationer för behandling av genmutationer BRCA och icke-BRCA
• Genetisk testning och rådgivning

Icke-BRCA äggstockscancer eller äggstockscancer som förekommer hos kvinnor som inte bär en BRCA-mutation kan fortfarande vara ärftlig eller familjär. Man tror att av de ungefär 20% av äggstockscancer som är ärftliga är endast några relaterade till BRCA-genmutationer. Testning (DNA-sekvensering) för att leta efter andra mutationer är viktigt eftersom behandlingar som används för personer med BRCA-mutationer också kan fungera för kvinnor med dessa andra mutationer. Dessa behandlingar inkluderar poly (ADP-ribos) polymeras (PARP) -hämmare.

Att vara medveten om förekomsten av genmutationer (både BRCA och icke-BRCA) som ökar risken för äggstockscancer kan också vara till hjälp för kvinnor som inte har sjukdomen, så de har möjlighet att primärt eller sekundärt förebygga. Faktum är att vissa forskare tror det Allt kvinnor bör testas och att det är kostnadseffektivt - även för dem som inte har en familjehistoria av äggstockscancer eller bröstcancer.

Vi kommer att titta på några av de icke-BRCA-genmutationerna som är associerade med äggstockscancer, hur vanliga de är, hur mycket de ökar risken (när de är kända) och exakt hur det att bära en av dessa genförändringar ökar risken.

Definiera villkor

När man diskuterar familjär äggstocks- och / eller bröstcancer är det viktigt att definiera några termer. Uttrycket "sporadisk" äggstockscancer hänvisar till cancer som inte anses vara ärftlig.

Ärftlig eller familjär äggstockscancer hänvisar däremot till äggstockscancer som uppträder hos en kvinna som har en genetisk predisposition. Detta betyder inte alltid att en specifik genmutation kan hittas. Det är troligt att det finns många genförändringar eller kombinationer av gener som påverkar risken som återstår att upptäcka. Om en person har en stark familjehistoria av äggstockscancer (och / eller bröstcancer) kan en cancer anses vara familjär även om en specifik mutation inte kan identifieras.

Det är också viktigt att notera i förväg att olika genmutationer (eller förändringar) utgör olika risker. Vissa mutationer kan öka risken avsevärt, medan andra bara ökar risken. Detta kallas "penetrans".

En annan förvirrande term du kan stöta på är "vildtyp BRCA" eller andra "vildtyp" gener. Detta hänvisar helt enkelt till gener som inte bär den specifika tumören.

Det finns också olika typer av genetisk testning, men det är särskilt viktigt att påpeka att genetisk testning hemma inte är tillräcklig för att utesluta genmutationer som ökar risken för äggstockscancer eller bröstcancer.

Grunderna

Äggstockscancer förekommer hos ungefär en av 75 kvinnor; kvinnor har en livstidsrisk att utveckla sjukdomen på 1,6%. När man talar om äggstockscancer är det viktigt att notera att detta inkluderar äggstockscancer, äggledarcancer och primär peritoneal cancer, och det antas faktiskt att de flesta epiteliala äggstockscancer har sitt ursprung i äggledarna.

Det finns också olika typer av äggstockscancer, och den specifika typen av tumör kan vara viktig när man överväger genetisk risk:

• Epiteliala äggstocks tumörer: Dessa svarar för 85% till 90% av äggstockscancer och delas vidare upp i slemhinnor (vanligaste), endometroid och serösa tumörer.
• Stromala tumörer: Dessa tumörer kan vara godartade eller maligna och förekomma i vävnaderna som stöder äggstockarna. Exempel inkluderar Sertoli-Leydig-tumörer och granulosa-celltumörer.
• Kimcellstumörer: Dessa tumörer svarar för endast 3% av äggstockscancer, men är den vanligaste typen som finns hos barn och unga kvinnor. Exempel inkluderar omogna teratomer, dysgerminom och endodermala sinustumörer.
• Småcellscancer i äggstockarna: Denna sällsynta tumör är ansvarig för endast cirka 1 av 1000 äggstockscancer.

De flesta av de nedan diskuterade mutationerna är associerade med epitelial äggstockscancer, även om vissa, till exempel STK11-mutationer, kan associeras med stromala tumörer.

Betydelse

Äggstockscancer har kallats "tyst mördare" eftersom det ofta är i de avancerade stadierna innan symtomen blir uppenbara och det diagnostiseras. Det är för närvarande den femte vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall hos kvinnor

Procent av äggstockscancer anses vara ärftlig

Den exakta andelen äggstockscancer som anses vara ärftlig varierar beroende på studie med ett intervall på 5% till 20%. Det verkar dock som att den högre änden av detta intervall (20% eller ännu mer) kan vara mest exakt, och detta kan öka ytterligare i framtiden när ytterligare framsteg görs. Andelen äggstockscancer som anses vara ärftlig varierar också med geografi.

Av ärftliga äggstockscancer varierar antalet endast på grund av BRCA-mutationer beroende på studie.

Studerar genetisk predisposition för äggstockscancer

Som nämnts finns det många okända om den exakta frekvensen av genmutationer i äggstockscancer, och det finns många anledningar till detta. Förmågan att titta på hela genomet (helexome-sekvensering) är bara ny. Dessutom testas inte alla för mutationer.

Hur äggstockscancer utvecklas

Äggstockscancer börjar när en serie genmutationer ger upphov till en cell (en cancercell) som växer utom kontroll. Detta inkluderar vanligtvis mutationer i både onkogener, gener som kodar för proteiner som styr celltillväxten och tumörsuppressorgener, gener som kodar för proteiner som reparerar skadat DNA eller blir av med onormala celler som inte kan repareras (så cell fortsätter inte att överleva och blir en cancercell).

Cancerceller kontra normala celler: Hur är de olika?

Somatic vs. Germline Mutations

Det är mycket viktigt att skilja mellan somatiska (förvärvade) och könsceller (ärvda) mutationer, särskilt med tillkomsten av riktade terapier för äggstockscancer.

Germline (ärftliga) mutationer

Germline-mutationer är ärftliga och kan överföras från en förälder till hans eller hennes avkomma. De finns i varje cell i kroppen. Dessa genmutationer kan antingen vara autosomalt dominerande (såsom BRCA) eller autosomalt recessivt. Med autosomala dominerande gener behöver bara en gen muteras för att öka risken för cancer.

Genmutationer i sig inte orsak cancer, utan snarare öka risken eller ge en genetisk predisposition. Detta är lättare att förstå genom att notera att många av dessa mutationer förekommer i tumörsuppressorgener. När proteinerna som produceras av dessa gener inte fungerar korrekt, det vill säga inte reparerar eller eliminerar skadade celler, kan cellerna utvecklas till cancerceller. I detta fall är chans att utveckla cancer är högre.

Ärftliga cancergener gör det inte direkt orsak cancer. Det som ärvs är benägenhet att utvecklas cancer.

Inte all genetisk risk är sannolikt relaterad till specifika genmutationer eller förändringar. En kombination av gener eller interaktioner mellan olika vanliga gener kan också leda till större risk. Studier som kallas genomgenomgående associeringsstudier har identifierat loci associerade med äggstockscancer.

Somatiska (förvärvade) mutationer

Mest mutationer involverade i äggstockscancer (åtminstone enligt nuvarande tanke) förekommer efter födseln (somatiska mutationer) eller åtminstone efter befruktningen. Dessa mutationer är de som du ofta hör om när någon har testat på sin tumör för att avgöra om en riktad behandling kan vara effektiv för deras cancer.

Detta är förenklat, och kimlinjemutationer kan påverka behandlingen, ett fokus i denna artikel.

Ärftliga (könsceller) mot förvärvade (somatiska) genmutationer i cancer

Ärftlig äggstockscancer

Inte alla som har ärftlig äggstockscancer har en känd mutation eller till och med en familjehistoria av sjukdomen. Äggstockscancer kan lätt vara ärftlig om ingen i familjen har haft äggstockscancer eller bröstcancer, och mutationer finns ofta när de inte förväntas. Som sagt, vissa kvinnor är mer benägna att ha ärftlig äggstockscancer än andra.

Chans att en äggstockscancer är ärftlig

En äggstockscancer är mer benägna att vara ärftlig när:

• Epitelial äggstockscancer diagnostiseras hos en yngre kvinna
• En kvinna har en familjehistoria av äggstocks-, bröst- eller tjocktarmscancer

Ärftligt bröst och äggstockscancer

Äggstockscancer och bröstcancer kopplas ofta samman under rubriken "ärftlig bröst- och äggstockscancer." Medan många ärftliga mutationer ökar risken för båda, kan de göra det i olika grad. Och vissa mutationer kopplade till äggstockscancer är inte associerade med bröstcancer, och vice versa.

Vissa mutationer kopplade till äggstockscancer som inte verkar öka risken för bröstcancer inkluderar de i RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 och PMS2.

BARD1-mutationer är associerade med bröstcancer, men verkade inte vara associerade med äggstockscancer, åtminstone i en studie.

Genmutationer som inte är BRCA som ökar risken för bröstcancer

Definiera penetration

Inte alla genmutationer eller förändringar associerade med äggstockscancer ger samma risk. Risken relaterad till mutationen, eller penetrans, är lättare att förstå genom att prata om BRCA-mutationer. BRCA-mutationer anses ha hög penetration, vilket innebär att närvaron av mutationen är förknippad med en signifikant ökning av risken. Att ha en BRCA1-mutation är förknippad med en livstidsrisk för att utveckla äggstockscancer på 40% till 60%, medan den som är associerad med BRCA2-mutationer är 20% till 35%. Vissa mutationer höjer bara risken i liten grad, till exempel en livstidsrisk på 4%.

Penetrans med särskild mutation är viktigt när det gäller förebyggande behandlingar. En förebyggande salpingo-ooforektomi (avlägsnande av äggstockarna och äggledarna) kan vara ett bra alternativ när det finns en hög risk för cancerutveckling (som med BRCA1-mutationer). Däremot, om en mutation bara fördubblar risken för äggstockscancer (dubbelt så stor som den genomsnittliga incidensen på 1,6%), kan riskerna relaterade till kirurgi (och brist på östrogen hos unga vuxna) lätt uppväga den potentiella nyttan.

Icke-BRCA-mutationer associerade med äggstockscancer

Icke-BRCA-mutationer är mycket viktiga vid äggstockscancer, eftersom en kvinna som bär en av dessa mutationer kan ha en större risk att utveckla sjukdomen än någon som har en stark familjehistoria av äggstockscancer. Hos kvinnor som redan har äggstockscancer kan det påverka behandlingsvalet att veta att en av dessa mutationer är närvarande.

Förekomst av icke-BRCA-genmutationer i äggstockscancer

Vetenskapen är fortfarande ung, men forskare har funnit att mutationer i 11 gener är förknippade med en signifikant ökad risk för äggstockscancer. Dessa inkluderar:

• ATM ELLER 1,69
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• MLH1
• MSH6
• NBN
• RAD51C
• RAD51D
• STK11: risk 40 gånger ELLER 41,9
• (Det fanns en något ökad risk förknippad med PALB2-mutationer, men detta behöver studeras ytterligare)

Risken för att utveckla äggstockscancer om du har en av dessa mutationer (penetration) är störst med STK11-mutationer (risk 41,9 gånger genomsnittet) och lägst med ATM-mutationer (även om ATM-mutationer är relativt vanliga).

Lynch syndrom

Några av dessa är Lynch-syndromskänslighetsgener, inklusive mutationer i MLH1, MSH2 (vanligast med äggstockscancer) och MSH6. Sammantaget tros Lynch syndrom stå för 10% till 15% av ärftliga äggstockscancer.

MSH6

Mutationer i MSH6 betraktas som mutationer med måttlig risk och är starkare associerade med äggstockscancer än bröstcancer. Risken med äggstockscancer var 4,16 gånger normal och mutationen var associerad med diagnosen av epitelial äggstockscancer i ung ålder. (Det var också associerat med tidigt uppträdande invasiv lobulär bröstcancer).

Bankomat

ATM-genmutationer är relativt vanliga och finns hos ungefär 1 av 200 personer och verkar öka risken för äggstockscancer ungefär 2,85 gånger. ATM-mutationer är också associerade med en ökad risk för bröstcancer. Frekvensen av dessa mutationer är ett exempel som har fått vissa forskare att rekommendera screening av alla kvinnor, eftersom många människor som bär mutationen (och löper risk för äggstockscancer) inte har en familjehistoria av sjukdomen.

RAD51C och RAD51D

RAD51C- och RAD51D-mutationer är ovanliga och den exakta ökningen av risken kunde inte bestämmas i JAMA-studien.

BRIP1

BRIP1 är en tumörundertryckningsgen och mutationer i BRIP1 antas förekomma hos ungefär 1 av 2000 kvinnor. Det är associerat med tidig bröstcancer men fynd med äggstockscancer är blandade. I penetreringsstudien var risken för äggstockscancer 2,6 gånger genomsnittet.

TP53

Li-Fraumeni syndrom är ett sällsynt syndrom relaterat till en könsceller mutation i TP53. Det är associerat med äggstockscancer i tidig ålder med en 18,5 gånger ökad risk, liksom många andra cancerformer.

STK11

Som nämnts var STK11-mutationer associerade med den högsta risken. Förutom epitelial äggstockscancer kan dessa mutationer också öka risken för stromala tumörer.

Implikationer för behandling av genmutationer BRCA och icke-BRCA

För dem som har äggstockscancer kan det påverka huruvida en BRCA- eller icke-BRCA-genmutation finns kan påverka behandling av äggstockscancer, eftersom tumörer som rymmer dessa mutationer kan uppträda annorlunda.

Till exempel verkar PARP-hämmare (varav tre nu är godkända för äggstockscancer hos kvinnor med BRCA-mutationer) vara särskilt effektiva när en BRCA-mutation (och sannolikt flera av de andra) är närvarande. Dessutom tenderar kvinnor som har BRCA-genmutationer att reagera bättre på platinabaserad kemoterapi och kan ha färre biverkningar.

Varför äggstockscancer med arvsmutationer svarar annorlunda på behandlingen

De flesta av de icke-BRCA-mutationer som är associerade med äggstockscancer finns i tumörsuppressorgener. På samma sätt som proteiner kodade av BRCA-gener resulterar proteinerna som produceras av dessa gener ofta i celler som inte kan reparera sitt DNA korrekt. Detta kan verkligen påverka risken för att utveckla äggstockscancer, men också behandling.

PARP-hämmare

Proteiner som kallas poly (ADP-ribos) polymeraser (PARP) används av celler i processen för att reparera DNA. I tumörer som har mutationer i tumörundertryckningsgener (DNA-reparationsgener) såsom BRCA, resulterar inhibering av PARP i föredragen död hos cancerceller genom att eliminera två reparationsmetoder.

(BRCA-mutationer resulterar i att celler inte kan reparera dubbelsträngade brott i DNA och PARP-hämmare lämnar celler som inte kan reparera enkelsträngade raster.)

PARP-hämmare som för närvarande är godkända för äggstockscancer hos kvinnor med BRCA-mutationer inkluderar:

• Lynparza (laparib)
• Zejula (niraparib)
• Rubraca (rucaparib)

Genetisk testning och rådgivning

Genetisk testning, såväl som genetisk rådgivning för dem som inte har en uppenbar mutation, är viktigt både vid behandling och förebyggande av äggstockscancer.

Anledningar till att testa kvinnor med äggstockscancer

Varje kvinna som har diagnostiserats med äggstockscancer borde ha multigen test-testning för att leta efter både BRCA- och icke-BRCA-mutationer. Detta inkluderar både kvinnor med och utan en familjehistoria, eftersom testning endast de med en familjehistoria kommer att sakna hälften av kvinnorna som bär dessa mutationer. Nästa generations sekvensering har sjunkit avsevärt i pris, och i motsats till tron ​​att kunskap om en mutation kan sänka livskvaliteten, verkar detta inte vara fallet.

Anledningar att inkludera:

• För att vägleda behandlingen: Att känna till mutationer indikerar inte bara vem som kan svara på PARP-hämmare utan förutspår känslighet för vissa kemoterapimediciner.
• För att gynna familjemedlemmar: Om du har en ärftlig mutation kan du informera andra familjemedlemmar så att de kan överväga alternativ för primär eller sekundär (screening) förebyggande.
• För att bedöma din risk för andra cancerformer: Vissa mutationer ökar risken för inte bara äggstockscancer utan även andra. Till exempel är BRCA2-genmutationer associerade inte bara med äggstockscancer utan bröstcancer, bukspottkörtelcancer, prostatacancer och andra. Det är inte ovanligt att människor utvecklar en andra primärcancer (en andra, orelaterad cancer), och i vissa fall är det mer sannolikt att människor dör av en andra primärcancer än deras ursprungliga diagnos.

Tidigare hänvisades endast kvinnor med en familjehistoria av äggstockscancer för testning, men det verkar som om detta skulle missa över 40% av kvinnorna med enbart BRCA-mutationer.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) säger att varje kvinna (oavsett familjehistoria) som har diagnostiserats med epitelial äggstockscancer, äggledarcancer eller primär peritoneal cancer bör få genetisk rådgivning och överväga BRCA-testning. Baserat på de senaste fynden är det troligt att detta också bör omfatta testning av andra mutationer i samband med äggstockscancer.

Screening Alla är kostnadseffektiva och sparar liv

Inte bara ska alla som har diagnostiserats med äggstockscancer screenas, men det har nyligen visat sig vara kostnadseffektivt att screena alla kvinnor, inklusive de som inte har någon familjehistoria av cancer. Screening av alla (befolkningstest) över 30 år för mutationer i BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 och PALB2 ensam skulle inte bara minska kostnaderna i ett ansträngt hälsovårdssystem, enligt denna studie, utan skulle förhindra tusentals äggstockar och bröstcancer i USA

Cancerrisk: Känn din genetiska ritning

Primär och sekundär förebyggande hos överlevande av äggstockscancer

För dem som har äggstockscancer kan det att påvisa närvaron av en mutation (BRCA eller icke-BRCA) påverka screening för andra cancerformer som bröstcancer. Det finns riktlinjer på plats som du kan diskutera med din läkare.

Ett ord från Verywell

Genetisk testning för icke-BRCA-genmutationer utöver BRCA-mutationer bör övervägas för alla med äggstockscancer. Resultaten kan inte bara påverka dina nuvarande behandlingsalternativ utan kan ge vägledning i åtgärder för att minska risken för andra cancerformer som är associerade med mutationen. Dessutom kan testning ge dina familjemedlemmar viktig information som i slutändan kan minska risken för att utveckla cancer själva (eller åtminstone hitta cancer i de tidigare stadierna).

Det finns mycket att lära sig, och vetenskapen kring mutationer som inte är BRCA är fortfarande i sin linda. Om du lär dig att du har en av dessa mutationer är det viktigt att hitta en läkare som är kunnig och har erfarenhet av patienter med just din mutation. Att söka efter andra som har din mutation i online-cancersamhällen kan inte bara ge ditt stöd (det finns inget som att prata med någon som har "varit där"), utan är ofta ett utmärkt sätt att hålla sig à jour med den senaste forskningen. Eftersom standarder inte finns på plats som med BRCA-mutationer, kanske du vill överväga kliniska prövningar. Viktigast av allt, var din egen förespråkare i din cancervård och ställ tillräckligt med frågor för att du är nöjd med att du är på rätt kurs.

Hur du kan förespråka dig själv som cancerpatient

• Dela med sig
• Flip
• E-post
• Text