Innehåll
Vitrakvi (larotrectinib) är ett cancerläkemedel som fick Food and Drug Administration (FDA) påskyndat godkännande för användning med avancerade solida tumörer hos barn eller vuxna med NTRK-fusionsproteiner. Det har visat sig att det har både en hög svarsfrekvens och långvariga fördelar för många. Till skillnad från många cancerläkemedel som är utformade för användning med specifika typer av cancer, kan Vitrakvi fungera över många olika typer.Ungefär 1 procent av solida tumörer (men upp till 60 procent av vissa tumörer hos barn) innehåller en genetisk förändring som kallas en neutrofisk receptorkinas (NTRK) genfusion. Larotrectinib är en selektiv tropomyosinreceptorkinashämmare (TRK) som blockerar effekten av NTRK-fusionsproteiner som leder till okontrollerad TRK-signalering och tumörtillväxt. Förutom fördelarna är biverkningarna ofta milda i förhållande till många andra cancerbehandlingar.
Användningar
Vitrakvi är indicerat för vuxna och barn som har NTRK-genfusion utan känd förvärvad resistensmutation, som antingen har metastaserande cancer eller lokalt avancerad cancer (för vilken kirurgi skulle vara vanärande), och för vilka inga tillfredsställande alternativa behandlingar finns (eller om cancer har utvecklats efter dessa behandlingar).
Diagnos av genfusion kan göras vid nästa generations sekvensering (se nedan). Det är detta specifika genetiska "fingeravtryck" som avgör vem som kan svara på läkemedlet, vilket gör Vitrakvi till en riktad behandling för cancer.
Typer av cancer
Medan i genomsnitt 1 procent av fasta tumörer innehåller NTRK-fusionsproteiner, kan förekomsten av fusionsgenen vara så hög som 60 procent eller mer i vissa sällsynta tumörtyper, såsom infantil fibrosarkom och salivkörteltumörer. Medan en procent kan verka som ett litet antal har fusionsgenen hittats i ett mycket brett spektrum av tumörtyper som representerar ett stort antal människor.
I studierna som ledde till godkännande inkluderade cancertyper som behandlades (och hur många gånger de behandlades) med larotrectinib en mängd olika tumörer.
Hur används det?
Vitrakvi ges två gånger dagligen, antingen som kapslar eller som en oral lösning. Den vuxna dosen är 100 mg två gånger dagligen, och denna fortsätter tills en tumör utvecklas eller biverkningar begränsar behandlingen.
Forskningsstudier
Vitrakvi godkändes som ett resultat av tre kliniska prövningar på vuxna och barn som visade markant effekt.
En studie publicerad i New England Journal of Medicine såg på 55 vuxna och barn i åldrarna 4 månader till 76 år. I denna studie var svarsfrekvensen 75 procent (genom en oberoende röntgenundersökning) och 80 procent enligt svarsutredaren. Det är ännu inte känt hur länge svaret kommer att fortsätta, eftersom den mediana svarstiden (den tid efter vilken 50 procent av cancerformerna skulle ha utvecklats och 50 procent fortfarande skulle kontrolleras) inte nåddes vid 8,3 månaders uppföljning.
Graden av respons varierade, med 13 procent fullständiga svar, 62 procent partiella svar och 9 procent med stabil sjukdom. Mer än hälften av människorna förblev progressionsfria efter ett år.
När läkemedlet först startades var mediantiden innan svaret uppenbart 1,8 månader.
Medan svar som dessa kanske inte låter stora för vissa, är det viktigt att notera hur detta skiljer sig från traditionella behandlingar som kemoterapi. Med kemoterapi skulle de flesta ta ungefär 6 månader att gå vidare med fall av avancerad cancer.
Pediatrisk studie
En annan studie publicerad i Lancet Onkologi tittade på effektiviteten av larotrectinib hos spädbarn, barn och ungdomar mellan 1 månad och 21 år, och fann en 90 procent svarsfrekvens hos barn som hade tumörer med fusionsgenen.
Detta var anmärkningsvärt, eftersom dessa barn alla hade metastaserade eller lokalt avancerade solida tumörer eller hjärna / ryggmärgstumörer som antingen hade utvecklats, återkommit eller inte alls hade svarat på för närvarande tillgängliga terapier.
Barn som behandlades men inte hade fusionsgenen hade inget objektivt svar.
Medan de flesta studerade hade metastaserande tumörer hade två av barnen icke-metastaserande men lokalt avancerad infantil fibrosarkom, där konventionell terapi skulle leda till förlust av en lem. Tumörerna hos dessa barn krympte nog att de kunde genomgå lemsparande operationer med botande avsikt och förblev fria från cancer efter 6 månaders uppföljning.
Det finns flera pågående National Cancer Institute-stödda kliniska prövningar som ytterligare studerar läkemedlet och dess effekter på olika typer och stadier av cancer.
Hur gener förändras
Riktade terapier är läkemedel som riktar sig mot specifika vägar eller receptorer som en cancer använder för att växa. Dessa terapier skiljer sig från kemoterapidroger (läkemedel som är utformade för att eliminera eventuellt snabbt delande celler) genom att de specifikt riktar sig mot cancer. Av denna anledning har riktade terapier ofta färre biverkningar än kemoterapi.
Gener
Vårt DNA består av kromosomer, och på dessa kromosomer finns tusentals gener. Gener kan betraktas som en "kod" som används för att skapa allt från ögonfärg till proteiner som är involverade i celltillväxt.
Mutationer
I mutationer kan olika "bokstäver" infogas, raderas eller ordnas om så att den här koden stavar ett felaktigt meddelande för att göra ett protein. I fusionsgener är en del av en gen sammansmält med en annan gen. Det finns två typer av dessa genetiska förändringar associerade med cancer inklusive:
- ärftliga eller könslinjemutationer, som är onormala gener som en person är född med. Några av dessa kan predisponera någon för utveckling av cancer. (Ett exempel är BRCA-genmutationer associerade med bröstcancer.)
- förvärvade eller somatiska mutationer, som är förändringar som inträffar efter födseln som reaktion på miljökarcinogener, eller helt enkelt på grund av de normala metaboliska processerna i celler. När genetiska förändringar inträffar i generna som kodar för proteiner som styr tillväxten av cancerceller (förarmutationer) kan en cancer utvecklas.
Cancergener
Mutationer i två typer av gener kan leda till utveckling av cancer (och ofta är genetiska förändringar i båda närvarande).
Två typer av gener som leder till cancer
- Tumörundertryckande gener
- Onkogener
Tumörundertryckningsgener kodar för proteiner som reparerar skadat DNA i celler, eller eliminerar cellen om den inte kan repareras. När de inte repareras kan dessa celler bli cancerceller. Tumörundertryckande gener är ofta autosomala recessiva, vilket innebär att båda kopiorna måste muteras eller ändras för att risken för cancer ska uppstå. BRCA-gener är exempel på tumörsuppressorgener.
Onkogener är ofta autosomala dominerande och är involverade i celltillväxt och uppdelning. När dessa gener är onormala kan de visualiseras som kontrollerande proteiner för att trycka ner på bilens accelerator (hålla en celldelning) utan att någonsin stoppa.
Åtgärdssätt
Medan många riktade terapier riktar sig mot specifika mutationer i cancerceller (som därefter kodar för onormala proteiner), riktar Vitrakvi sig mot proteiner som härrör från en neurotrof receptortyrosinkinas (NTRK) -genfusion.
Tropomyosinreceptorkinaser (TRK) är en grupp signalproteiner som är involverade i celltillväxt. När generna som framställer dessa proteiner smälter onormalt till en annan gen kan genen "sättas på", vilket resulterar i signaler som får en cancer att växa.
Larotrectinib kan hämma dessa onormala signaler så att cancer inte längre växer. För närvarande är larotrectinib den enda selektiva TRK-hämmaren som studeras.
Precisionsmedicin
Läkemedel som Vitrakvi (larotrectinib) är en viktig komponent i det som kallas precisionsmedicin. Precisionsmedicin är ett tillvägagångssätt som tittar på specifik information om en persons tumör (såsom de genetiska förändringar som diskuterats ovan) för att diagnostisera och behandla cancer. Detta står i kontrast till "one-size-fits-all" -metoden för behandling av cancer baserat på typen av cell enbart.
Antalet personer med cancer som kan dra nytta av precisionsmedicin varierar beroende på tumörtyp, men det uppskattas att alla precisionsmedicinska terapier tillsammans (inklusive larotrectinib) för närvarande kan fungera hos upp till 40 procent till 50 procent av befolkningen totalt sett.
Alternativ för precisionsmedicin utvärderas vanligtvis baserat på tumörtyp, men nu förändras detta. Keytruda (pembrolizumab) var den första precisionsläkemedelsbehandlingen som användes i cancerformer och nu är larotrectinib den andra.
Molekylär profilering
För att veta om någon med cancer kan dra nytta av precisionsmedicin är det viktigt att vara medveten om inte bara typen eller subtypen av cancer utan de underliggande molekylära och genetiska förändringarna som finns. Till exempel rekommenderas nu molekylär testning (genprofilering) av lungcancer för majoriteten av människor som diagnostiseras med sjukdomen (alla som har icke-småcellig lungcancer).
Nästa generations sekvensering
Medan tester för specifika genmutationer kan göras för specifika cancerformer krävs det att nästa generations sekvensering detekteras genetiska förändringar i tumörer såsom NTRK-fusionsgenen. Denna testning är mycket mer omfattande och letar efter mutationer, genförstärkning och fusioner (som TRK-fusioner) som kan vara riktbara av nuvarande läkemedel.
NTRK-fusionsgenen hittades på 1980-talet, men det var inte förrän tillgängligheten av nästa generations sekvensering som forskare kunde testa för närvaron av denna gen över olika cancerformer.
Förändringar såsom NTRK-fusionsgenen kallas "tumöragnostisk" vilket betyder att de kan hittas i många olika typer av cancer.
Bieffekter
Biverkningarna av cancerbehandling är välkända för många, särskilt de som är relaterade till kemoterapi. Lyckligtvis var biverkningarna relaterade till larotrectinib relativt få och milda. Biverkningar klassificeras på en skala från 1 till 5, varav 5 är värst. I studierna hade 93 procent av patienterna biverkningar klassade som grad 1 eller 2, 5 procent hade grad 3-symtom och inga grad 4 eller 5-effekter noterades.
Av ännu större betydelse är att inte en enda person behövde sluta med droger på grund av biverkningar, och endast 13 procent krävde en minskning av dosen av denna anledning. Även när dosen minskade för dessa människor var läkemedlet dock inte mindre effektivt.
De vanligaste biverkningarna inkluderade:
- Anemi (17 till 22 procent)
- Ökade leverfunktionstester (22 till 44 procent)
- Viktökning (4 procent)
- Sänkt antal vita blodkroppar (21 procent)
Hos vissa patienter befanns minskning av extrem illamående och utkastningsfraktion vara ytterligare biverkningar som upplevdes under de 28 dagarna efter studien.
Förvärvat motstånd
Resistens är anledningen till att de flesta cancerformer utvecklas under behandlingar som riktad terapi, och 11 procent av de studerade personerna utvecklade resistens som ledde till sjukdomsprogression.
Man tror att resistens oftast beror på förvärvade mutationer som förändrar NTRK, och förhoppningsvis (som vi har sett med flera andra riktade terapier) kommer andra och tredje generationens läkemedel i denna kategori att utvecklas för dem som möter resistens.
Kosta
Kostnaden för larotrectinib är, precis som nyligen godkända cancerläkemedel, betydande. Det är svårt att prissätta detta läkemedel, särskilt eftersom inget annat samtida läkemedel är precis som det är tillgängligt.
Det är viktigt att du kontaktar din vårdgivare för att se vilka behandlingar som omfattas av din försäkring.
Ett ord från Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) är unikt genom att det kan fungera för många olika typer av cancer för att tillgodose behoven hos en varierad befolkning. Det verkar också ge tidigare osedd effektivitet för vissa sällsynta tumörtyper såsom spädbarnsfibrosarkom.
Precisionsmedicin gör det möjligt för läkare att behandla cancer baserat på molekylära skillnader i tumörerna, inte bara de celler som ses under mikroskopet. Slutligen, för dem som är frustrerade över hur lång tid det tar för forskning och utveckling av nya cancerläkemedel, är larotrectinib en prototyp av ett läkemedel som snabbt har nått dem som kan dra nytta av genombrottsbeteckning och påskyndat godkännande.
Vad är precisionsmedicin?