Innehåll
- Utmaningar och begränsningar av tidig forskning
- Uppkomsten av terapeutiska vacciner
- Vad är framtiden för HIV-vaccinforskning?
- Är vaccinforskning värt att miljarder spenderas?
Nu, mer än 35 år in i epidemin, har vi ännu inte sett något som närmar sig en livskraftig kandidat, antingen för att förhindra viral överföring eller för att ge människor med HIV förmågan att kontrollera viruset utan att använda droger.
Betyder det nödvändigtvis att vi inte har kommit någonstans under hela den tiden? Även om det kan verka så, med en till synes oändlig rad offentliga misslyckanden, är sanningen att vi hade väldigt få verktyg tillbaka på 1980- och 90-talet för att låsa upp virusets genetiska hemligheter.
Idag, med fler och fler av dessa verktyg till vårt förfogande - från avancerad 3D-elektronmikroskopi till nästa generations genredigering - är vi närmare att hitta det svårfångade botemedlet för HIV?
Utmaningar och begränsningar av tidig forskning
Faktum är att forskare, även 1984, var väl medvetna om de utmaningar de stod inför för att utveckla ett effektivt vaccin. I en kongressrapport som inlämnades av Office of Technology Assessment noterade utredarna att:
"Varken levande virusvacciner för AIDS eller hela inaktiverade preparat som innehåller AIDS-virusets genetiska material, har för närvarande mycket löfte", samtidigt som man tillägger att "om genetiska mutationer (av HIV) är tillräckligt signifikanta ... blir det svårt att utveckla ett effektivt vaccin. "
Att lägga till dilemmaet var det faktum att många av de tekniker som behövdes för att utveckla ett vaccin till stor del var experimentella vid den tiden, särskilt de rekombinanta DNA-tekniker som användes i modern vaccinforskning.
Men även med dessa tidiga misslyckanden fick forskare mycket kunskap om begränsningen av traditionell vaccindesign, nämligen:
- att så kallade "heldödade" vacciner (där HIV förstörs fysiskt antingen av antibiotika, kemikalier, värme eller strålning) inte stimulerar ett relevant immunsvar.
- att helt enkelt aktivera kroppens naturliga immunitet är otillräcklig eftersom HIV dödar just de celler som orkestrerar ett immunsvar (CD4 T-celler), vilket gör att kroppen inte kan skapa ett effektivt försvar.
- att den höga mutationsgraden ger HIV en enorm genetisk mångfald som gör att det skapas ett enda vaccin - ett som kan neutralisera alla variantstammar av HIV-otroligt svårt, om inte omöjligt.
Uppkomsten av terapeutiska vacciner
Under de senaste decennierna har mycket forskning fokuserats på utvecklingen av terapeutiska vacciner. Kort sagt, om en vaccinkandidat inte kan förhindra infektion helt, kan det bromsa eller till och med stoppa sjukdomsprogressionen hos de som redan är infekterade. För att ett terapeutiskt vaccin ska anses vara effektivt föreslår myndigheterna att det måste stoppa minst 50% av infektioner hos de ympade.
Vi har kommit närmare målet under de senaste åren, inte mer än RV144-försök 2009. Denna thailändska studie, som kombinerade två olika vaccinkandidater (som båda hade underpresterat på egen hand), visade en blygsam 31% minskning av infektioner mellan deltagare i vaccingruppen jämfört med dem i placebogruppen.
Rättegången följdes snart av RV505, som var tänkt att utöka dessa resultat genom att kombinera ett "priming" -vaccin med ett "boosting" -vaccin inrymt i ett inaktiverat adenovirus (en vanlig typ av virus associerad med förkylning). Men i stället stoppades försöket i förtid i april 2013 när det rapporterades att fler vaccindeltagare var infekterade än icke-vaccindeltagare.
I efterdyningarna uttryckte många i forskarsamhället oro över tomrummet som lämnades av RV505, vilket tyder på att det mycket väl kan sätta tillbaka vaccininitiativen i årtionden.
Vad är framtiden för HIV-vaccinforskning?
Trots misslyckandet med RV505 fortsatte ett antal mindre försök att undersöka olika primer / booster-strategier. Den första av dessa, denRV305, har rekryterat 167 hiv-negativa deltagare från den tidigare RV144-studien i Thailand. Syftet med forskningen är att avgöra om ytterligare boostervaccinationer ökar skyddet över 31 procent.
En andra studie, känd somRV306, kommer att undersöka effekten av olika typer av boostervacciner när de används tillsammans med de ursprungliga RV144-vaccinerna.
Under tiden har mycket av den senaste forskningen fokuserats på så kallade "kick-kill" -strategier. Kombinationsmetoden syftar till att använda specialiserade läkemedelsmedel för att sparka hiv från dess dolda cellulära reservoarer medan ett andra medel (eller medel) effektivt dödar det fria cirkulerande viruset.
Det har varit vissa framgångar med att rensa de virala behållarna, inklusive användning av HDAC-hämmare (en typ av läkemedel som klassificeras som ett antipsykotiskt medel). Även om vi har mycket att lära oss om hur utbredda dessa dolda reservoarer kan vara, verkar metoden lovande.
På samma sätt har forskare gjort framsteg i utvecklingen av immunologiska medel som kan stimulera kroppens naturliga immunförsvar. Centralt för denna strategi är så kallade bredt neutraliserande antikroppar (bNabs) -specialiserade proteiner som kan utrota ett brett spektrum av HIV-undertyper (i motsats till icke-brett neutraliserande antikroppar som kan döda en stam).
Genom att studera elit-HIV-kontroller (individer med en medfödd resistens mot HIV) har forskare kunnat identifiera och stimulera produktionen av ett antal lovande bNAbs. Men den centrala frågan kvarstår: kan forskare stimulera ett gott svar för att döda hiv utan att skada den smittade individen? Hittills har framstegen varit lovande, om de är blygsamma.
I sin helhet anses dessa försök vara signifikanta eftersom de bygger på lärdomar från tidigare vaccinsvikt, nämligen:
- Misslyckande betyder inte alltid nederlag. AIDVAX-vaccinet, som misslyckades i två mänskliga prövningar 2003, blev framgångsrikt omformulerat som ett "booster" -vaccin för RV144-studien.
- 50 procent är inte utom räckhåll. Faktum är att den thailändska studien visade att vaccinens effektivitetsgrad var mer i linje med 60 procent under det första året, vilket avtog gradvis med tiden. Detta tyder på att ytterligare inympningar eller förstärkningsstrategier kan ge större och mer hållbart skydd.
- Vi måste hitta sätt att "begränsa konkurrensen." Ny forskning har visat att konkurrerande antikroppar kan vara kärnan i RV505: s misslyckande. Genetisk modellering tyder på att vaccinerna inte bara stimulerade produktionen av immunglobulin G (IgG) -antikroppar, som avsett, utan också föranledde ökningen av immunglobulin A (IgA) -antikroppar, vilket dämpade den skyddande effekten. Att hitta dem betyder att övervinna eller den här konkurrenseffekten kommer sannolikt att vara den största utmaningen framåt.
- Det är troligt att vi inte hittar ett enda vaccin.De flesta experter är överens om att det kan ta en kombinationsmetod för att antingen påverka HIV-utrotning eller ge ett terapeutiskt "botemedel". Genom att kombinera traditionella vaccin- och immunologiska tillvägagångssätt tror många att vi kan höra hiv, både i dess förmåga att infektera och dess förmåga att dölja sig från detektion.
Är vaccinforskning värt att miljarder spenderas?
Vid en tidpunkt då hiv-medel antingen krymper eller omdirigeras har vissa börjat ifrågasätta huruvida det inkrementella tillvägagångssättet som samlar in bevis långsamt genom försök och fel garanterar de 8 miljarder dollar som redan spenderats på vaccinforskning. Vissa anser att det är slöseri med mänskliga och ekonomiska resurser medan andra som Robert Gallo har hävdat att nuvarande vaccinmodeller inte är tillräckligt starka för att motivera en inkrementell strategi.
Å andra sidan, när vi börjar förstå mer om cellförmedlad immunitet och stimulering av i stort sett neutraliserande antikroppar, tror andra att kunskapen lätt kan tillämpas på andra aspekter av HIV-forskning.
I en intervju 2013 medväktare tidningen, Françoise Barre-Sinoussi, krediterad som medupptäckaren av HIV, uttryckte förtroende för att ett funktionellt botemedel mycket väl kan vara i sikte inom "de kommande 30 åren."
Oavsett om förutsägelsen höjer förväntningarna eller dämpar hoppet är det uppenbart att det är det enda verkliga alternativet att gå framåt. Och att det enda verkliga misslyckandet är ett som vi lär oss ingenting av.