Innehåll
Pseudoprogression av cancer, eller den uppenbara försämringen av en cancer när den faktiskt förbättras, är ett relativt nytt koncept inom cancerbehandling. Med undantag för en typ av hjärncancer var det inte förrän införandet av immunterapidroger som kontrollhämmare som det blev relativt vanligt att tumörer ökade i storlek vid avbildningsstudier initialt, bara för att minska i storlek (eller antalet metastaser. ) senare.Pseudoprogression är viktigt att förstå och hantera på lämpligt sätt eftersom det måste särskiljas från verklig progression. Med verklig utveckling skulle fortsatta kontrollpunkthämmare fortsätta en behandling som inte är effektiv. Men fortsatta kontrollpunkthämmare med pseudoprogression är viktigt eftersom tumörerna så småningom kommer att svara på dessa läkemedel, ibland med dramatiska och hållbara svar (varaktig förbättring av cancer).
Översikt
Introduktionen av immunterapidroger har varit en växlare i cancerbehandling, men har medfört begrepp som inte sett (åtminstone inte ofta) med tidigare behandlingsalternativ. Några av dessa inkluderar:
- Hållbara svar: Ett "hållbart svar" är en term som refererar till ett svar på behandling som är långvarig. Ett antal personer (men fortfarande en minoritet) med mycket avancerade cancerformer har sett sina tumörer väl kontrollerade och försvinner ibland helt utan bevis för återkomst. Och med hämmare av kontrollpunkter, till skillnad från behandlingar som kemoterapi, kan behandlingen fortsätta att fungera även efter att medicinen har avbrutits. Det har till och med varit tal om att vissa människor som behandlas med dessa läkemedel kan botas av cancer i steg 4. Detta är inte förvånande; det har förekommit sällsynta fall av spontan remission av cancer, och mekanismen verkar likna den för immunterapidroger.
- Hyperprogression: Hos en liten andel av människor har mottagande av kontrollhämmare resulterat i en mycket snabb tillväxt av deras cancer - snabbare än vad man skulle förvänta sig om cancer hade utvecklats i sin egen takt.
- Pseudoprogression: Pseudoprogression av en cancer avser en ökning av tumörstorleken eller antalet metastaser vid avbildningstester, det vill säga inte på grund av cancerens tillväxt eller spridning.
Tyvärr, även om det finns tester som kan hjälpa till att förutsäga vem som bäst svarar på dessa läkemedel, finns det inga objektiva sätt för närvarande att förutse vem som kan utveckla hyperprogression eller pseudoprogression.
Definitioner av Pseudoprogression
Det finns ingen allmänt accepterad definition av pseudoprogression, och den exakta definitionen varierar mellan studier.
I en studie från 2019 som tittade på personer med icke-småcellig lungcancer diagnostiserades pseudoprogression om ett svarskriterium i solida tumörer (RECIST) -definerat svar inträffade efter en RECIST-definierad progression, med en minskning av den största diametern av riktade lesioner med minst 30% från tidpunkten för bestämning av progression (inte från baslinjen).
I en 2018-studie på personer med metastaserande melanom definierades pseudoprogression som en ökning av tumörbördan vid bildbehandling med 25% eller mer vid vecka 12, vilket inte bekräftades som progressiv sjukdom vid senare avbildningsstudier.
Mekanism
Pseudoprogression kan uppstå på grund av mer än en mekanism:
Immuninfiltration
Pseudoprogression antas ofta bero på immuncellerna som infiltrerar och omger en tumör som svar på immunterapidroger. Medan storleken på en tumör kan tyckas öka i storlek vid avbildningstester, kan den uppenbara ökningen bero på att avbildningstester upptäcker både tumören och omgivande immunceller. På biopsiprover som tagits under pseudoprogression kan tumörens faktiska storlek faktiskt ha minskat avsevärt.
När nya metastaser ses vid avbildning med pseudoprogression, tror man att små metastaser (mikrometastaser) redan fanns innan immunterapi startades, men på grund av de omgivande immuncellerna är de nu tillräckligt stora för att ses på avbildningsstudier.
Medan detta koncept är förvirrande har vi sett hur immunceller kan orsaka en "massa" i en annan miljö tidigare. De förstorade lymfkörtlarna eller "svullna körtlarna" som ofta finns med virusinfektioner eller strep hals är relaterade till ackumulering av immunceller i noder.
Begreppet pseudoprogression kan vara utmanande att förstå eftersom det kräver att vi tänker på tumörer på ett nytt sätt. Tidigare fokuserade de flesta diskussionerna om cancer bara på tumören. Vid den aktuella tiden lär vi oss att tumörmikromiljö-de "normala" cellerna i området kring en tumör-spelar en mycket viktig roll i både tumörtillväxt och svar på behandling. Det är denna tumörmikromiljö som sannolikt är ansvarig för resultaten som ses med pseudoprogression i åtminstone vissa fall.
Försenat svar
Att förstå hur immunterapi-läkemedel (kontrollhämmare) fungerar jämfört med andra cancerbehandlingar är också bra när man tittar på svaret på dessa läkemedel. Behandlingar som kemoterapi och strålning orsakar cancerceller död nästan omedelbart med behandling, och ett svar kan ses snabbt. Eftersom kontrollhämmare fungerar genom att i huvudsak ta bort bromsarna från kroppens eget immunsystem kan det ta längre tid för dessa behandlingar att fungera. När immuncellerna kan känna igen cancerceller måste de föröka sig och resa för att infiltrera en tumör innan de orsakar cancercellernas död. Under denna tid kan en tumör fortsätta att växa (fördröjd respons) innan den svarar på läkemedlet.
Kontrollpunkthämmare och pseudoprogression
Pseudoprogression relaterad till immunterapi noterades först hos personer med metastaserande melanom som behandlades med kontrollpunktinhibitorn Yervoy (ipilimumab). Sedan dess har fenomenet sett med andra läkemedel i denna kategori. Det finns tre underkategorier av kontrollpunkthämmare som för närvarande är FDA-godkända för behandling av cancer (men med olika indikationer).
PD-1-hämmare:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
PD-L1-hämmare:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
CTLA-4-hämmare:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastom (hjärncancer) och pseudoprogression
Medan den här artikeln fokuserar på kontrollpunkthämmare och pseudoprogression, har den sett under en tid med glioblastom (en typ av hjärncancer), och ännu mer med nyare behandlingar. Personer med glioblastom som behandlas med kombinationen av kemoterapidrogen Temodor (temozolomid) och strålning har en hög förekomst av pseudoprogression. Detta skiljer sig från den pseudoprogression som diskuteras nedan genom att tester såsom perfusion MR kan användas för att skilja pseudoprogression från verklig progression.
Riktade terapier och pseudoprogression
En ökning av tumörstorleken följt av stabilisering har också sett med läkemedlen som riktas mot tyrosinkinashämmare. I själva verket är detta anledningen till att dessa läkemedel ibland fortsätter även om en cancer verkar utvecklas i bildstudier. Kemoterapier är i allmänhet celldödande läkemedel som ges till cancerpatienter i avsikt att döda mestadels cancerceller men oundvikligen också döda vissa normala celler. Riktade terapier är mer specifika genom att de är utformade för att träffa ett visst protein - som vanligtvis härrör från en mutation - av cancercellen och därmed döda de dåliga cellerna på ett mer riktat sätt. Slutligen släpper immunterapi ut kroppens egna försvarsceller för att bekämpa cancer, i de flesta fall också på ett mer specifikt sätt.
Kräftor för vilka Pseudoprogression har dokumenterats
Pseudoprogression har setts med ett antal olika cancerformer som behandlats med kontrollhämmare inklusive:
- Melanom
- Icke-småcellig lungcancer
- Hodgkins lymfom
- Blåscancer (urotelial karcinom)
- Njurcancer (njurcellscancer)
Frekvens
Förekomsten av pseudoprogression är något svår att definiera eftersom det inte finns någon allmänt accepterad definition och mått varierar mellan studier. Förekomsten verkar också variera mellan olika typer av cancer.Vad som är mer säkert är att det troligtvis kommer både förekomsten av pseudoprogression och vår förståelse av fenomenet att öka när dessa läkemedel blir vanligare.
Melanom
Förekomsten av pseudoprogression vid immunterapi verkar vara högst för melanom, med frekvenser från 4% till 10% beroende på studien.
Lungcancer
En stor studie från 2019 publicerad i Journal of Thoracic Oncology tittade på svar på Opdivo (nivolumab) hos personer som behandlades för avancerad icke-småcellig lungcancer. I studien svarade 20% av människorna på läkemedlet medan 53% upplevde progression. Frekvensen av pseudoprogression var 3% och sågs oftast tidigt (1 månad) med ett svar sett av 3 månader.
En annan 2018-studie publicerad i JAMA Onkologi fann att incidensen var 4,7%.
Andra cancerformer
Pseudoprogression har också noterats ovanligt i njurcancer (njurcellskarcinom) och urinblåsecancer (urotelcancer). Eftersom det första immunterapi-läkemedlet godkändes för bröstcancer 2019, kommer det inte att vara känt på en tid vad den verkliga förekomsten är i dessa andra cancerformer.
När händer det?
Pseudoprogression är vanligast de första veckorna efter initial immunterapibehandling, men har sett så sent som 12 veckor efter påbörjad behandling. Den genomsnittliga tiden för svar på avbildningstester (när tumören börjar minska i storlek vid skanningar) är 6 månader.
Diagnos
Innan du börjar immunterapi är det svårt att veta om pseudoprogression kan uppstå. Även om det finns tester som har ett visst värde för att förutsäga vem som kan svara på dessa läkemedel (såsom PD-L1-nivåer (uttryck), tumörmutationsbörda, tumörinfiltrerande lymfocyter etc.), har dessa tester inte associerats med närvaron av frånvaro av pseudoprogression hittills.
Därför är det vanligtvis inte förrän en ökning av tumörstorleken ses vid en skanning att diagnosen pseudoprogression kan misstänkas. Vid den tiden blir det viktigt att försöka skilja pseudoprogression från verklig progression av tumören; en process som fortfarande är utmanande trots utvecklingen av immunrelaterade svarskriterier som har utvecklats.
Imaging Tests
Man har trott att eftersom PET-skanningar är ett "funktionellt test" (de detekterar metabolisk aktivitet hos en tumör) istället för ett "strukturellt" test (såsom CT eller MR), kan PET-skanningar hjälpa till att skilja pseudoprogression från verklig progression. Tyvärr kan infiltrering av immunceller i och runt en tumör leda till ökad metabolisk aktivitet och PET-skanningsresultat kan efterlikna verklig progression av en tumör.
I vissa fall kan förändringar av avbildningstester indikera att sannolik utveckling är mer sannolik. Nya metastaser i organ där metastaser inte fanns tidigare (till exempel i hjärnan, benen eller andra organ) ökar chansen att en förändring representerar verklig utveckling. Med detta sagt kan utseendet på små metastaser bero på att immunceller samlas runt en metastasplats som var närvarande innan behandlingen påbörjades, men ändå för liten för att detekteras genom tillgängliga avbildningstester.
Vävnadsbiopsiresultat
En biopsi av en tumör som tas under pseudoprogression kan visa infiltration av lymfocyter i tumören. Med detta sagt är biopsier invasiva och ibland mycket svåra att utföra beroende på tumörens plats.
Kliniska symtom
En mycket viktig variabel när man försöker skilja mellan pseudoprogression och verklig progression är patientens symptom. Om en person har avbildningstester som visar en tumörstorleksökning men är stabil eller förbättras, är det mer troligt att det är pseudoprogression. Däremot, om en tumör ökar och en person har förvärrade symtom, nya symtom eller en allmän hälsoförsämring, är det mer sannolikt att det blir en riktig utveckling.
Bekräftelse av pseudoprogression
Om man misstänker pseudoprogression görs vanligtvis uppföljningsskanningar men det finns inga allmänna riktlinjer för frekvensen av dessa skanningar. Vissa läkare rekommenderar en skanning på fyra veckor eller åtta veckor, men det kan vara längre än så innan det är känt om en ökning av tumörbördan beror på pseudoprogression eller verklig progression.
Cirkulerande tumör-DNA (ctDNA)
I framtiden kan cirkulerande tumör-DNA upptäckt i blodprover (flytande biopsiprover) vara till hjälp för att skilja pseudoprogression från verklig progression, åtminstone med vissa cancerformer.
En studie från 2018 publicerad i JAMA Onkologi fann att mätning av ctDNA på ett tillförlitligt sätt kunde skilja pseudoprogression från verklig progression hos personer med metastaserande melanom som behandlades med checkpoint-hämmare. Med pseudoprogression skulle det förväntas att mängden cirkulerande tumör-DNA (bitar av DNA från tumören i blodomloppet) skulle minska, medan det förväntas öka i verklig progression (om tumören faktiskt växer och försämras). Studien fann att ctDNA var mycket känsligt (90%) genom att väldigt få personer som hade verklig progression hade en gynnsam ctDNA-profil. På samma sätt visade sig ctDNA vara mycket känsligt (100%) genom att alla människor som hade pseudoprogression hade en gynnsam ctDNA-profil.
Mätning av ctDNA var endast tillämpligt för dem som hade tumörmutationer som kunde identifieras (70% av dem med melanom), och det är osannolikt (för närvarande hur som helst) att vara en bra metod för att utvärdera pseudoprogression hos personer med tumörer som inte har identifierbara mutationer.
Differentiell diagnos
Om progression ses vid avbildningsstudier är det viktigt att försöka skilja på om det beror på en verklig progression, hyperprogression, en bieffekt av immunterapidrogen eller pseudoprogression. För närvarande finns det inga blodprov eller tecken på avbildningsfilmer som hjälper till att göra dessa skillnader. Den differentiella diagnosen av pseudoprogression inkluderar:
- Sann progression: En verklig progression innebär att en tumör fortsätter att växa trots användning av immunterapi, med tillväxt som liknar vad som kan förväntas om ingen behandling ges.
- Hyperprogression: Hos ett litet antal personer som får kontrollhämmare kan en tumör växa snabbare än väntat om ingen behandling gavs. Hyperprogression har ingen allmänt accepterad definition, men åtgärder som har använts i studier inkluderar en tid till behandlingssvikt på mindre än två månader, en ökning med minst 50% av tumörbördan jämfört med den före behandlingen, eller en mer än tvåfaldig ökning av takt eller framstegshastighet.
- Interstitiell lungsjukdom: Immunterapi kan ibland orsaka interstitiell lungsjukdom och ha en negativ effekt. Resultaten kan vara svåra att först skilja från en lungtumör (eller lungmetastaser) som växer.
Beslutsfattande
Det finns inga specifika riktlinjer för hur man ska komma till stånd med möjlig pseudoprogression, utan istället måste förändringarna av avbildning, kliniska symtom och andra resultat vägas för varje person. Medan bristen på ett snabbt svar på behandlingen tidigare ledde ofta till slutsatsen att en behandling var ineffektiv, är det viktigt med immunterapi-läkemedel att inte stoppa en behandling som kan visa sig vara effektiv; ibland med svar som sällan sågs vid behandling av avancerad cancer.
Hantering / behandling
Hanteringen av en tumör (eller metastaser) som verkar öka i storlek på avbildningsstudier beror på noggrann klinisk bedömning och måste individualiseras för varje person.
Om man misstänker pseudoprogression men en patient är stabil fortsätter immunterapi vanligtvis men med noggranna uppföljningstester. Det finns inget fast protokoll just nu, men många läkare kommer att kontrollera skanningar om fyra till åtta veckor. Som sagt, i vissa fall har ett svar på behandlingen inte setts så länge som 12 veckor med pseudoprogression.
Prognos
Människor som har pseudoprogression gör det verkligen bättre än de som har verklig progression, men många undrar om resultatet av dem som har pseudoprogression jämfört med personer som svarar direkt på dessa läkemedel. Sammantaget tenderar människor som har pseudoprogression att ha liknande resultat som de som inte har pseudoprogression.
En studie från 2016 som tittade på personer med olika avancerade cancerformer inklusive melanom, icke-småcellig lungcancer, småcellig lungcancer och bröstcancer som behandlades med kontrollpunkthämmare fann att pseudoprogression var relativt ovanlig, men indikerade en hög sannolikhet för att människor skulle överleva mer än ett år.
Hantera
Medan behandlingar för avancerade cancerformer som lungcancer och melanom har förbättrats kraftigt de senaste åren, har de också tagit med sig ångest att vänta. Ofta inkluderar initialtestning av dessa cancerformer nästa generations sekvensering, testning som kanske inte ger resultat på två till fyra veckor. Denna väntetid, även om den är lång, är viktig för att korrekt behandla sjukdomen. Till exempel är människor med icke-småcellig lungcancer som har genmutationer och andra genomiska förändringar i sina tumörer vanligtvis bättre betjänade med riktade terapier och immunterapi kan orsaka mer skada än nytta.
På ett annat sätt kan det vara hjärtskärande att vänta på om en tumörstorlek vid en skanning är pseudoprogression eller inte, eftersom människor undrar om behandlingen de får gör alls. Redan bekant med ångest i samband med att vänta på skanningsresultat (scanxiety) kan detta vara utmanande.
Det finns ingen enkel lösning på ångest, men det kan vara ovärderligt att ansluta sig till andra, särskilt de som har mött ett liknande väntespel. Vissa människor kan ha stödgrupper i sitt samhälle, men cancerstödssamhällen online tillåter människor att komma i kontakt med andra som står inför en mycket liknande resa 24/7.
För vänner och familj kan ångest också vara intensiv, och du kan hitta dig själv att försöka utbilda dina nära och kära om varför det är viktigt att vänta. Förhoppningsvis, när dessa nyare terapier blir bättre kända för allmänheten, kommer den historiska uppfattningen att behandlingen bör inledas omedelbart och om en behandling inte fungerar omedelbart bör den stoppas kommer att ersättas med en förståelse för varför detta nu har förändrats.