Vad är Oncogenes och Proto-Oncogenes?

Innehåll

• Hur onkogener orsakar cancer
• Historia
• Typer och exempel
• Onkogener och cancerbehandling

Onkogener är muterade gener som kan bidra till utvecklingen av cancer. I sitt icke-muterade tillstånd har alla gener som kallas proto-onkogener. När proto-onkogener muteras eller ökas i antal (amplifiering) på grund av DNA-skada (såsom exponering för cancerframkallande ämnen), kan proteinerna som produceras av dessa gener påverka cellens tillväxt, spridning och överlevnad och potentiellt resultera i bildandet av en malign tumör.

Det finns många kontroller och balanser på plats, och utveckling av cancer kräver oftast mutationer eller andra genetiska förändringar i både onkogener och tumörundertryckande gener (gener som producerar proteiner som antingen reparerar eller eliminerar skadade celler).

Hur onkogener orsakar cancer

Cancer uppstår oftast när en serier av mutationer i proto-onkogener (orsakar att de blir onkogener) och tumörsuppressorgener resulterar i att en cell växer okontrollerat och okontrollerad. Utvecklingen av cancer är dock mycket lättare att förstå genom att titta på de olika stegen och bristen på reglering som sker över tiden.

Proto-onkogener och onkogener

Proto-onkogener är normala gener som finns i allas DNA. Dessa gener är "normala" genom att de spelar en viktig roll i normal celltillväxt och delning, och är särskilt viktiga för fostrets tillväxt och utveckling under graviditeten.

Dessa gener fungerar som en ritning som kodar för proteiner som utlöser celltillväxt. Problemet uppstår när dessa gener muteras eller aktiveras senare i livet (om de blir onkogener), där de kan resultera i bildandet av en cancertumör.

De flesta onkogener börjar som normala proto-onkogener. Proteinerna som produceras av onkogener skiljer sig emellertid från de som produceras av proto-onkogener genom att de saknar normala reglerande funktioner.

Medan produkterna (proteinerna) som produceras av proto-onkogener är föremål för närvaron av tillväxtfaktorer och andra signaler för att stimulera celltillväxt, kan produkterna av onkogener leda till celltillväxt även när dessa andra signaler inte är närvarande. Som ett resultat börjar cellerna att överträffa normala omgivande celler och bilda en tumör.

Aktiveringsmetoder (Hur proto-onkogener blir onkogener)

Det finns ett antal sätt på vilka normala proto-onkogener kan aktiveras (ändras) så att de blir onkogener. Processen kan börja när cancerframkallande ämnen (cancerframkallande ämnen) i miljön orsakar en mutation eller förstärkning av en proto-onkogen.

Studier på djur har visat att kemiska cancerframkallande ämnen kan orsaka mutationer som omvandlas ras proto-onkogener till onkogener. Detta resultat är passande, eftersom KRAS-mutationer i lungcancer är vanligare hos människor som har rökt än aldrig rökare.

Med detta sagt kan DNA-skada inträffa som en olycka under normal tillväxt av celler; även om vi levde i en värld fri från cancerframkallande ämnen skulle cancer uppstå.

DNA-skador kan ha en av flera former:

• Punktmutationer: Förändringar i en enda bas (nukleotid), såväl som insättningar eller borttagningar i DNA kan resultera i att en enda aminosyra ersätts med ett protein som förändrar funktionen.
• Genförstärkningar: Extra kopior av genen resulterar i att mer av genprodukten (proteiner som leder till celltillväxt) produceras eller "uttrycks".
• Translokationer / omarrangemang: Förflyttning av en del DNA från en plats till en annan kan ske på några sätt. Ibland flyttas en proto-onkogen till en annan plats på en kromosom, och på grund av platsen finns det ett högre uttryck (större mängder av proteinet produceras). Andra gånger kan en proto-onkogen smälta samman med en annan gen som gör proto-onkogenen (nu en onkogen) mer aktiv.

Mutationer kan också förekomma i en regulatorisk eller promotorregion nära proto-onkogenen.

Oncogenes Versus Tumor Suppressor Genes

Det finns två typer av gener som när de muteras eller ändras på annat sätt kan öka risken för att cancer utvecklas: onkogener och tumörundertryckande gener. En kombination av förändringar i båda dessa gener är ofta involverade i utvecklingen av cancer.

Även när DNA-skador som punktmutationer uppstår för att omvandla en proto-onkogen till en onkogen, repareras många av dessa celler. En annan typ av gen, tumörsuppressorgener, kodar för proteiner som fungerar för att reparera skadat DNA eller eliminera skadade celler.

Dessa proteiner kan hjälpa till att minska risken för cancer även när det finns en onkogen. Om mutationer i tumörundertryckande gener också är närvarande är sannolikheten för att cancer utvecklas större eftersom onormala celler inte repareras och fortsätter att överleva istället för att genomgå apoptos (programmerad celldöd).

Det finns flera skillnader mellan onkogener och tumörundertryckande gener:

Onkogener

• Oftast autosomal dominant, vilket innebär att endast en kopia av genen måste muteras för att höja cancerrisken

• Påslagen av en mutation (en förstärkning av funktionen)

• Kan visualiseras som gaspedalen när man ser en cell som en bil

Tumörundertryckande gener

• Oftast (men inte alltid) autosomal recessiv, en mutation i båda kopiorna måste inträffa innan det ökar risken för att utveckla cancer

• Inaktiverad av en mutation

• Kan visualiseras som bromspedalen när man ser cellen som en bil

Från mutationer till cancer

Som tidigare noterats börjar cancer vanligtvis efter en ackumulering av mutationer i en cell inklusive de i flera proto-onkogener och flera tumörundertryckande gener. Vid ett tillfälle trodde man att aktivering av onkogener som resulterade i out-of-control-tillväxt var allt som var nödvändigt för att omvandla en normal cell till en cancercell, men vi vet nu att andra förändringar oftast behövs också (såsom förändringar som förlänger överraskade celler).

Dessa förändringar leder inte bara till att celler som växer och delar sig okontrollerat, utan också svarar på normala signaler för att celler ska dö, misslyckas med att respektera gränser med andra celler (förlorar kontakthämning) och andra egenskaper som gör att cancerceller beter sig annorlunda än normala celler.

Cancerceller kontra normala celler: Hur skiljer de sig åt?

Några typer av cancer är emellertid associerade med endast en-genmutationer, med ett exempel som retinoblastom i barndomen orsakad av en mutation i en gen som kallas RB1.

Ärftlighet (Germline) kontra förvärvade (somatiska) mutationer

Att prata om mutationer och cancer kan vara förvirrande eftersom det finns två olika typer av mutationer att tänka på.

• Germline mutationer: Ärftliga eller könslinjemutationer är genmutationer som förekommer vid födseln och finns i alla celler i kroppen. Exempel på kimlinjemutationer är de i BRCA-generna (tumörsuppressorgener) och icke-BRCA-gener som ökar risken för att utveckla bröstcancer.
• Somatiska mutationer: Somatiska eller förvärvade mutationer, däremot, är de som förekommer efter födseln och inte överförs från en generation till en annan (inte ärftlig). Dessa mutationer förekommer inte i alla celler, utan förekommer snarare i en viss typ av cell under processen för att cellen blir malig eller cancer. Många av de riktade terapierna som används för att behandla cancer är utformade för att hantera förändringar i celltillväxt orsakade av just dessa mutationer.

Onkoproteiner

Onkoproteiner är produkten (proteinerna) som kodas av onkogener och produceras när genen transkriberas och översätts (processen att "skriva ner koden" på RNA och framställa proteinerna).

Det finns många typer av onkoproteiner beroende på den specifika onkogen som finns, men de flesta arbetar för att stimulera celltillväxt och delning, hämma celldöd (apoptos) eller hämma celldifferentiering (processen genom vilken celler blir unika). Dessa proteiner kan också spela en roll i progressionen och aggressiviteten hos en tumör som redan är närvarande.

Historia

Begreppet onkogener hade teoretiserats i över ett sekel, men den första onkogenen isolerades inte förrän 1970 då en onkogen upptäcktes i ett cancerframkallande virus som kallades rous sarcoma-viruset (ett kyckling retrovirus). Det var väl känt att vissa virus och andra mikroorganismer kan orsaka cancer, och i själva verket orsakas 20-25% av cancer över hela världen och cirka 10% i USA orsakas av dessa osynliga organismer.

Majoriteten av cancer uppstår emellertid inte i förhållande till en infektiös organism, och 1976 visade sig många cellulära onkogener vara muterade proto-onkogener; gener som normalt finns hos människor.

Sedan dess har mycket lärt sig om hur dessa gener (eller proteinerna de kodar för) fungerar, med några av de spännande framstegen inom cancerbehandling som härrör från inriktning på onkoproteiner som är ansvariga för cancertillväxt.

Typer och exempel

Olika typer av onkogener har olika effekter på tillväxt (verkningsmekanismer), och för att förstå dessa är det bra att titta på vad som är involverat i normal cellproliferation (normal tillväxt och uppdelning av celler).

De flesta onkogener reglerar proliferationen av celler, men vissa hämmar differentiering (processen med att celler blir unika typer av celler) eller främjar överlevnad av celler (hämmar programmerad död eller apoptos). Ny forskning tyder också på att proteiner som produceras av vissa onkogener arbetar för att undertrycka immunsystemet, vilket minskar risken för att onormala celler kommer att kännas igen och elimineras av immunceller såsom T-celler.

Tillväxten och uppdelningen av en cell

Här är en mycket enkel beskrivning av processen för celltillväxt och delning:

1. En tillväxtfaktor som stimulerar tillväxt måste finnas.
2. Tillväxtfaktorer binder till en tillväxtfaktorreceptor på cellytan.
3. Aktivering av tillväxtfaktorreceptorn (på grund av bindning av tillväxtfaktorer) aktiverar signaltransducerande proteiner. En kaskad av signaler följer för att effektivt överföra meddelandet till cellens kärna.
4. När signalen når cellens kärna initierar transkriptionsfaktorer i kärnan transkription.
5. Cellcykelproteiner påverkar sedan cellens progression genom cellcykeln.

Även om det finns mer än 100 olika funktioner hos onkogener, kan de delas upp i flera huvudtyper som omvandlar en normal cell till en självförsörjande cancercell. Det är viktigt att notera att flera onkogener producerar proteiner som fungerar i mer än ett av dessa områden.

Tillväxtfaktorer

Vissa celler med onkogener blir självförsörjande genom att göra (syntetisera) de tillväxtfaktorer som de svarar på. Ökningen av tillväxtfaktorer ensam leder inte till cancer utan kan orsaka snabb tillväxt av celler som ökar risken för mutationer.

Ett exempel inkluderar proto-onkogen SIS, som när muterad resulterar i överproduktion av trombocyteriverad tillväxtfaktor (PDGF). Ökad PDGF förekommer i många cancerformer, särskilt bencancer (osteosarkom) och en typ av hjärntumör.

Tillväxtfaktorreceptorer

Onkogener kan aktivera eller öka tillväxtfaktorreceptorer på ytan av celler (till vilka tillväxtfaktorer binder).

Ett exempel inkluderar HER2-onkogenen som resulterar i ett signifikant ökat antal HER2-proteiner på ytan av bröstcancerceller. I ungefär 25% av bröstcancer finns HER2-receptorer i antal 40 till 100 gånger högre än i normala bröstceller. Ett annat exempel är epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), som finns i cirka 15% av icke-småcellig lungcancer.

Proteiner för signaltransduktion

Andra onkogener påverkar proteiner som är involverade i överföring av signaler från cellreceptorn till kärnan. Av dessa onkogener är rasfamiljen vanligast (KRAS, HRAS och NRAS) som finns hos ungefär 20% av cancer totalt. BRAF i melanom ingår också i denna kategori.

Proteinkinaser som inte är receptorer

Icke-receptorproteinkinaser ingår också i kaskaden som bär signalen att växa från receptorn till kärnan.

En välkänd onkogen som är involverad i kronisk myelogen leukemi är Bcr-Abl-genen (Philadelphia-kromosomen) orsakad av en translokation av segment av kromosom 9 och kromosom 22. När proteinet som produceras av denna gen, ett tyrosinkinas, produceras det kontinuerligt resulterar i en kontinuerlig signal för att cellen ska växa och dela sig.

Transkriptionsfaktorer

Transkriptionsfaktorer är proteiner som reglerar när celler kommer in och hur de utvecklas genom cellcykeln.

Ett exempel är Myc-genen som är alltför aktiv i cancer, såsom vissa leukemier och lymfom.

Cellcykelkontrollproteiner

Cellcykelkontrollproteiner är produkter av onkogener som kan påverka cellcykeln på ett antal olika sätt.

Vissa, såsom cyklin D1 och cyclin El, arbetar för att gå igenom specifika steg i cellcykeln, såsom G1 / S-kontrollpunkten.

Tillsynsmyndigheter för apoptos

Onkogener kan också producera onkoproteiner som minskar apoptos (programmerad celldöd) och leder till förlängd cellöverlevnad.

Ett exempel är Bcl-2, en onkogen som producerar ett protein associerat med cellmembranet som förhindrar celldöd (apoptos).

Onkogener och cancerbehandling

Forskning på onkogener har spelat en viktig roll i några av de nyare behandlingsalternativen för cancer, liksom att förstå varför vissa särskilda behandlingar kanske inte fungerar lika bra för vissa människor.

Cancers and Oncogene Addiction

Cancerceller tenderar att ha många mutationer som kan påverka ett antal processer i cellens tillväxt, men vissa av dessa onkogener (muterade eller skadade proto-onkogener) spelar en större roll i cancercellernas tillväxt och överlevnad än andra. Det finns till exempel flera onkogener som är associerade med bröstcancer, men endast ett fåtal som verkar vara nödvändiga för att cancer ska utvecklas. Tillförlitligheten av cancer på dessa speciella onkogener kallas onkogenberoende.

Forskare har utnyttjat detta beroende av särskilda onkogener - den ordspråkiga "akilleshälen" för cancer för att designa läkemedel som riktar sig till proteinerna som produceras av dessa gener. Exempel inkluderar:

• Läkemedlet Gleevec (imatinib) för kronisk myelogen leukemi som riktar sig mot signalgivaren abl
• HER2 riktade terapier som riktar sig mot celler med ett HER-2 / neu-onkogenberoende i bröstcancer
• EGFR-riktade terapier för cancer med EGFR-onkogenberoende i lungcancer
• BRAF-hämmare i melanom med en BRAF-onkogenberoende
• Läkemedel som Vitrakvi (larotrectinib) som hämmar proteiner som produceras av NTRK-fusionsgener och kan vara effektiva ett antal olika cancerformer som innehåller onkogenen
• Andra riktade terapier inklusive mediciner som riktar sig mot Kras i bukspottkörtelcancer, cyklin D1 i matstrupscancer, cyklin E i levercancer, beta-catenin i koloncancer och mer

Onkogener och immunterapi

En förståelse för proteinerna som produceras av onkogener har också hjälpt forskare att börja förstå varför vissa människor med cancer kan svara bättre på immunterapidroger än andra, till exempel varför personer med lungcancer som innehåller en EGFR-mutation är mindre benägna att svara på kontrollpunkthämmare.

År 2004 fann en forskare att cancerceller med RAS-mutationer också producerade ett cytokin (interleukin-8) som fungerar för att undertrycka immunsvaret. En stor andel av cancer i bukspottkörteln har RAS-mutationer, och man tror att undertryckandet av immunsvaret av onkogenen kan hjälpa till att förklara varför immunterapidroger har varit relativt ineffektiva vid behandling av dessa cancerformer.

Andra onkogener som verkar negativt påverka immunsystemet inkluderar EGFR, beta-catenin, MYC, PTEN och BCR-ABL.

Ett ord från Verywell

En förståelse av proto-onkogener, onkogener och tumörundertryckande gener hjälper forskare att förstå både de processer som resulterar i bildandet och utvecklingen av cancer och metoder för behandling av cancer baserat på de specifika effekterna av produkterna av onkogener. När ytterligare information blir tillgänglig är det troligt att dessa upptäckter inte bara kommer att leda till ytterligare terapier för att behandla cancer utan också hjälpa till att avveckla de processer som cancer börjar så att förebyggande åtgärder också kan vidtas.