Innehåll
Hyperprogression (eller hyperprogression) är en term som används för att beskriva den påskyndade (snabbare än förväntade) tillväxten eller progressionen av en cancer efter att behandlingen har initierats. Även om det sällan har bevittnats tidigare med andra terapier, har hyperprogression blivit vanligare med tillsats av immunterapidroger för att behandla vissa avancerade cancerformer.Läkemedel som Opdivo (nivolumab) och Keytruda (pembrolizumab) kan ibland leda till ett varaktigt svar (långvarig kontroll) av till och med mycket avancerade cancerformer, men kan också resultera i hyperprogression hos uppskattningsvis 3% till 29% av människor beroende på typ av cancerprogression som kan associeras med lägre överlevnad.
Vi kommer att titta på vad vi för närvarande vet om hyperprogression, hur det skiljer sig från pseudoprogression, och vem som kan ha större risk att utveckla denna snabba progression av cancer på immunterapidroger.
Grunderna
Immunterapidroger har varit en spelväxlare i cancerbehandling för många människor. Vissa människor svarar mycket bra på dessa läkemedel ("superresponder") och uppnår ett hållbart svar (bestående effekt av behandlingen) med antingen partiell eller fullständig remission av tumörer som annars skulle bli snabbt dödliga.
Samtidigt kan dock ett litet antal människor uppleva en paradoxal effekt (hyperprogression av deras cancer) vilket leder till en lägre överlevnadsnivå än annars. Hyperprogression rapporterades först som ett "sjukdomsflare" som inträffade med Opdivo (nivolumab) 2016.
Definition
Det finns ingen allmänt accepterad definition av hyperprogression just nu. Av denna anledning är det också svårt att bestämma den exakta förekomsten av fenomenet eftersom detta kan variera med den definition som används. Definitioner som har använts i studier inkluderar:
- Tid till behandlingssvikt (TTF) på mindre än 2 månader
- En ökning av tumörbördan med mer än 50% (en ökning av tillväxt och / eller ökning av metastaser) jämfört med skanningar gjorda före initiering av immunterapi
- En förändring i tumörtillväxthastighet över 50%
En förändring i tillväxthastigheten för en tumör är kanske mest exakt (tumörtillväxtkinetik), men det krävs att man tittar på tillväxthastigheten innan immunterapi startas och jämför detta med tillväxthastigheten (progressionstakten) efter att behandlingen har börjat. När andra behandlingar används före immunterapi (när immunterapi används som andra linjens behandling eller senare), kan det finnas skanningar för att göra dessa beräkningar, men när immunterapi används i första raden, är en jämförelse kanske inte möjlig.
Hyperprogression kan också misstänkas baserat på symtom när en till synes drastisk och snabb progression av en cancer ses efter att immunterapi-läkemedel startats.
Hyperprogression vs Pseudoprogression
När en ökning av tumörtillväxt ses efter att immunterapi startat är det viktigt att försöka skilja detta från ett annat fenomen som ibland ses med dessa läkemedel: pseudoprogression. Pseudoprogression definieras som en initial ökning av den uppenbara storleken på en tumör (eller antalet metastaser) efter att immunterapi startats, innan en minskning i storlek ses. Pseudoprogression har rapporterats hos 0,6% till 5,8% av personerna beroende på studie och tumörtyp.
Cancers och behandlingar där hyperprogression har noterats
Hyperprogression ses oftast bland personer som behandlas med kontrollpunkthämmare. Detta inkluderar läkemedel inriktade på PD-1 (programmerad celldöd), PD-L1 (programmerad celldödligand) och CTLA-4 (cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen 4) -hämmare. Exempel på läkemedel i denna kategori inkluderar:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Cancers där hyperprogression på dessa läkemedel har noterats inkluderar:
- Icke-småcellig lungcancer
- Melanom
- Koloncancer
- Blåscancer
- Huvud- och halscancer (skivepitelcancer)
- Äggstockscancer
- Lymfom
Förekomst och inverkan av hyperprogression
Denna förekomst av hyperprogression på kontrollpunktshämmare varierar både efter cancertyp och mätning (vilken definition som används). Sammantaget har uppskattningarna av frekvensen varierat från 2,5% till 29,4%.
En studie från 2018 publicerad i JAMA tittade på förekomsten av hyperprogression hos personer med avancerad icke-småcellig lungcancer. I denna studie visade det sig att 13,8% av dem som behandlades med immunterapi upplevde hyperprogression jämfört med 5,1% behandlade med enbart kemoterapi. Pseudoprogression sågs hos 4,6%. När det gäller effekterna av hyperprogression förknippades fenomenet med sämre överlevnad; livslängden var endast 3,8 månader hos dem som upplevde hyperprogression jämfört med 6,2 månader hos dem som inte gjorde det.
Ytterligare information om förekomsten av hyperprogression i icke-småcellig lungcancer presenterades vid världskonferensen om lungcancer 2019 i Barcelona. I studien tittade forskare på personer som behandlades med immunkontrollhämmare i ett italienskt medicinskt centrum mellan 2013 och 2019. De delade in de personer som fick minst en kurs med immunterapi i en av fyra kategorier:
- Svarare (22,2%)
- Stabil sjukdom som bästa svar (26,8%)
- Progression som bästa svar (30,4%)
- Hyperprogession (20,6%)
De letade sedan efter egenskaper som kan förutsäga vilka människor som kommer att uppleva hyperprogression. Resultaten var mestadels inkonsekventa (de kunde inte göra förutsägelser baserat på sjukdomens omfattning och plats etc.) men det verkade som om personer som hade en sämre prestationsstatus (en ECOG-PS-poäng större än 1) var mer benägna att uppleva hyperprogression.
Mekanism för hyperprogression
Flera teorier har föreslagits för att förklara fenomenet hyperprogression, men för närvarande är det inte väl förstådt. Vissa forskare har postulerat att en immunmekanism kan ligga till grund för svaret, med kontrollpunktinhibitorer som paradoxalt nog utlöser immunsuppression snarare än ett immunsvar.
Det har föreslagits att Fc-receptorn (ett protein på ytan av immunceller som kallas makrofager som binder antikroppar) kan spela en roll. Tumörprover av personer som upplevt hyperprogression visade sig ha ett större antal tumörassocierade makrofager (makrofager är celler som ingår i immunsystemet som finns i området kring tumörer eller "tumörmikromiljö"). Teorin är att kontrollpunktinhibitorer kan binda till denna Fc-receptor på makrofager på något sätt som får dem att bete sig på ett sätt som främjar tillväxten av en tumör.
Med detta sagt förblir den exakta mekanismen okänd, och forskning pågår som förhoppningsvis gör det möjligt för forskare att undersöka sätt att både förutsäga när hyperprogression kan uppstå och hitta sätt att förhindra fenomenet.
Riskfaktorer
Tyvärr finns det för närvarande inga enkla tester (biomarkörer) för att förutsäga vilka patienter som kan uppleva hyperprogression, även om några potentiella riskfaktorer har noterats. Vissa studier har visat att hyperprogression är vanligare hos personer som har en högre tumörbörda (större tumörer eller ett större antal metastaser) men andra inte. Vissa har funnit att det är vanligare hos personer med dålig prestationsstatus men andra inte. Med cancer i huvudet och halsen verkar det vara vanligare hos äldre (men detta ses inte i andra studier), liksom personer som har återfall i områden som tidigare behandlats med strålning.
Tester för att förutsäga vem som är mer benägna att svara på kontrollpunktshämmare (som PD-L1-nivåer) verkar inte ha någon koppling (vid den aktuella tiden) till hyperprogression.
Specifika genetiska förändringar i tumörceller
Människor som har tumörer som bär specifika genetiska förändringar (förändringar som mutationer och omarrangemang) verkar ha större risk att uppleva hyperprogression.
Människor som har tumörer som bär EGFR-mutationer kan vara mer benägna att uppleva hyperprogression med incidensen 20% i en studie. Risken var signifikant högre hos personer som hade MDM2-förstärkning (50%) och MDM4-förstärkning (67%). Tumörer med DNMT3A-förändringar verkar också öka risken.
Testning av genomiska förändringar som EGFR-hämmare rekommenderas för närvarande för alla med icke-småcellig lungcancer, särskilt lungadenocarcinom, men görs inte rutinmässigt för alla som har tumörer som behandlas med immunterapi och därför finns det mycket att lära sig . Mer utbredd användning av tester som nästa generations sekvensering (tester som söker efter ett stort antal möjliga genetiska förändringar i tumörer) kan hjälpa till att definiera dessa såväl som andra genetiska riskfaktorer i framtiden.
Diagnos
Diagnosen av hyperprogression kan vara utmanande. Eftersom kontrollpunktsinhibitorer ibland kan leda till ett hållbart svar är det viktigt att inte hoppa till diagnosen och avbryta behandlingen för snabbt. Samtidigt, eftersom hyperprogression är kopplad till lägre överlevnad, är det viktigt att fånga det så snabbt som möjligt. Hyperprogression kan misstänks antingen när en tumör verkar öka i bildstudier eller om en person upplever signifikant försämring av symtomen.
När händer det?
Hyperprogression kan inträffa snabbt och har dokumenterats i så lite som två dagar efter att en dos immunterapi gavs. I en fallrapport från 2019 konstaterades en patient med lungcancer som hade en lungtumörersökning i storlek från 40 till 57 mil två dagar efter att ha fått Keytruda.
Biopsifynd
En biopsi av en tumör som verkar vara hyperprogressing kan hjälpa till att skilja pseudoprogression från hyperprogression, men är invasiv. Därför används kliniskt bedömning oftast vid diagnosen.
Alternativet att använda flytande biopsiprover (blodprov för att leta efter cellfritt cirkulerande tumör-DNA) har tagits upp, även om detta fortfarande inte är väl förstått. Även om det har förutspåtts att cellfritt DNA ska minska om det är pseudoprogression och öka om det är hyperprogression, behövs kliniska prövningar för att svara på denna fråga.
Symtom vs bildstudier
En utvärdering av en persons allmänna hälsa och symtom är avgörande för diagnosen hyperprogression.
Om en ökning av tumörstorlek (och / eller ökning av metastaser) noteras vid avbildningstester, måste detta korreleras med kliniska symtom. Om symtomen försämras (till exempel ökad smärta, en försämring av den allmänna hälsan etc.), kan läkemedlet för immunterapi behöva avbrytas omedelbart. Om emellertid människor verkar vara stabila eller förbättras med avseende på symtom, kan immunterapi ofta försiktigt fortsättas med frekventa besök för att övervaka symtom och skanningar.
Om symtomen förvärras måste avbildningstester göras direkt. En ökning av tumörens storlek kan indikera hyperprogression. Även om en skanning är normal måste utvärdering av andra orsaker till försämring (såsom biverkningar av immunterapidroger) övervägas.
Visst, varje person är annorlunda, och alla beslut om att fortsätta eller stoppa immunterapi kräver att man tittar på individens specifika situation.
Differentiell diagnos
Både pseudoprogression och interstitiell lungsjukdom (en potentiell komplikation av immunterapi) kan se ut som hyperprogression tidigt och måste övervägas vid differentiell diagnos.
Hantering och behandling
Om hyperprogression misstänks starkt bör immunterapi avbrytas omedelbart. Nästa steg är dock inte väl definierade eftersom phemonenon är relativt nytt. Dessutom, efter förekomsten av hyperprogression, är många människor mycket sjuka och kanske inte tolererar ytterligare behandlingar bra. Generellt tros det att omedelbart användning av kemoterapidroger (som Taxol (paklitaxel)) som påverkar cellcykeln kan vara ett nästa steg hos dem som kan tolerera ytterligare behandling.
Prognos
Som nämnts tidigare involverar hyperprogression inte bara en snabbare tillväxt av en tumör utan en lägre överlevnadsgrad än vad som annars skulle förväntas (åtminstone i en studie).
Förebyggande
För närvarande är det svårt att förutsäga vem som kommer att utveckla hyperprogression på immunterapidroger och därför när man ska ifrågasätta användningen av dessa läkemedel. Det är också okänt om det finns andra sätt att sänka risken. Det har varit en viss oro över den ökade frekvensen av hyperprogression hos personer som har EGFR-mutationer, men de flesta forskare tror inte att detta är en anledning att undvika drogerna helt och hållet. Däremot måste möjligheten att använda dessa läkemedel resultera i ett hållbart svar (och öka livslängden) fortfarande övervägas.
Ett ord från Verywell
Hyperprogression är en utmanande händelse som blir alltmer bekymrad med det utbredda antagandet av immunterapi mot cancer. Å ena sidan, omedelbart stoppa kontrollpunkthämmare om hyperprogression inträffar i kritisk betydelse eftersom tillståndet kan minska överlevnaden, men det är viktigt att inte slänga det ordspråkliga barnet med badvattnet; om det är pseudoprogression istället för hyperprogression, kan stopp av läkemedlet resultera i avbrytande av en potentiellt livräddande behandling.
Eftersom det inte finns ett enkelt diagnostiskt test som kan diskriminera hyperprogression från pseudoprogression eller andra biverkningar av immunterapidroger vid denna tidpunkt, krävs en noggrann och individuell klinisk bedömning.
Samma kliniska bedömning behövs när man beslutar om man ska använda immunterapidroger hos de som kan ha större risk; såsom de som har tumörer med EGFR-mutationer eller MDM2 / MDM4-förändringar. En bättre förståelse av förekomsten av hyperprogression jämfört med förekomsten av hållbara svar hos människor som hyser dessa förändringar kan göra detta tydligare framöver.
Inom en snar framtid kommer vi troligen att veta mycket mer. Utvärdering av flytande biopsier såväl som tumörbiopsier som tagits under hyperprogression hjälper forskare att bättre förstå den underliggande mekanismen. Ytterligare forskning kommer förhoppningsvis också att hjälpa läkare att bättre förutsäga vem som kan eller inte kan utveckla denna allvarliga komplikation av cancerbehandling. Man tror också att läkemedel för att motverka hyperprogression (som MDM2-hämmare) kan vara ett alternativ i framtiden.