Innehåll
- Grunderna
- Cancers som kan ha BRAF-mutationer
- Testning
- Implikationer för behandlingen (BRAF / MEK-hämmare)
Vi kommer att titta på exakt vad en BRAF-mutation är, dess frekvens i olika typer av cancer, testning, behandlingsalternativ för närvarande tillgängliga och senaste framsteg som trippelbehandling.
Grunderna
Cancer börjar när en serie genmutationer eller andra genomiska förändringar förvandlar en normal cell till en cancercell. Några av dessa mutationer, som kallas "drivarmutationer", kodar för proteiner som driver tumörens tillväxt. Du kanske hör termen "riktbar mutation" eller "handlingsbar mutation." Vad detta betyder är att en mutation eller annan förändring i cancercellerna kan "riktas" av ett tillgängligt läkemedel som kan bromsa eller stoppa tillväxten av tumören.
Onkogener och tumörundertryckande gener
Oftast utvecklas cancer efter en serie mutationer i både onkogener och tumörundertryckande gener. Proto-onkogener är normala gener som kodar för proteiner som är viktiga för att stimulera celltillväxt och delning. Dessa gener är huvudsakligen aktiva under fosterutveckling i livmodern och under korta perioder hos vuxna för att hjälpa till med vävnadsreparation. När de muteras blir proto-onkogener onkogener. Dessa gener kan ses som en accelerator på en bil som sitter fast i på-läget. BRAF är en proto-onkogen som blir en onkogen när den muteras; vilket resulterar i kontinuerlig produktion av proteiner som stimulerar cellproliferation.
Tumörundertryckande gener är gener som kodar för proteiner som fungerar för att reparera skadat DNA eller eliminera celler som inte kan repareras. När dessa gener skadas tillåter de onormala celler att fortsätta växa och reproducera. BRCA-generna är exempel på tumörsuppressorgener.
BRAF-genet
BRAF-genen är en proto-onkogen som finns på kromosom 7 och blir en onkogen när den muteras. Genen kodar för ett protein (ett serin-treoninkinas) som skickar signaler från utsidan av cellen till kärnan som i sin tur driver en cells tillväxt. Oncogen upptäcktes 2002 och är nu känd för att vara en viktig drivkraft för mer än en typ av cancer.
Medan BRAF är en viktig "drivkraft" för melanom, är en BRAF-mutation inte ensam ansvarig för utvecklingen av cancer (minst en annan mutation behövs för att cancer ska utvecklas). Ensam kan mutationen leda till utveckling av godartade mol.
Ärftliga mot förvärvade genmutationer
Det är viktigt att kort diskutera skillnaden mellan förvärvade (somatiska) genmutationer (mutationer som förvärvas efter födseln under processen att en cell blir en cancercell) och ärftliga (kimlinjemutationer), mutationer som ärvs från ens föräldrar.
BRAF-mutationer associerade med cancer är nästan alltid förvärvade mutationer. Till skillnad från BRCA-mutationerna som har fått mycket uppmärksamhet de senaste åren ärvs dessa mutationer inte från en persons föräldrar och kan inte överlämnas till barn. De finns bara i cancercellerna och inte i alla celler i kroppen. Förvärvade mutationer är mycket vanligare inom onkologi.
Ärftlig (Germ-Line) vs. förvärvade (somatiska) genmutationer
Typer
Det finns mer än 30 olika typer av mutationer som kan förekomma i BRAF-genen, och de vanligaste typerna av mutationer kan variera med typen av cancer.
BRAF V600E och BRAF V600K
Med melanom står BRAF V600 E och BRAF V600K för cirka 90% av BRAF-mutationerna (med BRAF V600E den överlägset vanligaste).
Icke-V600 BRAF-mutationer
Med lungadenokarcinom är cirka 50% till 80% av BRAF-mutationerna icke-V600-varianter. Vid kolorektal cancer är 22% till 30% icke-V600-varianter.
Klasser av BRAF-mutationer
Vetenskapen är i sin linda när det gäller att utvärdera de olika typerna av BRAF-mutationer med avseende på behandling och prognos. En studie från 2019 undersökte BRAF-mutationer i icke-småcellig lungcancer; separera dessa i tre klasser med olika kliniska egenskaper. Det kan vara så att i framtiden kommer specifika terapier att utformas för att behandla delmängder av BRAF-mutationer snarare än BRAF-mutationer i allmänhet.
Hur BRAF-mutationer driver tillväxten av cancer
BRAF-genen kodar för (är en ritning för) ett protein som heter B-Raf. Mutationer i BRAF-genen kallas "aktiverande mutationer" eftersom mutationen resulterar i kontinuerlig produktion av proteinet. Den fortsatta närvaron av B-Raf-proteinerna resulterar i sin tur i kontinuerlig signalering för att cellen ska dela sig och växa.
B-Raf-proteiner är en del av en signalväg (RAF-MEK-ERK) som påverkar celltillväxt på flera sätt. Denna väg:
- Främjar cellproliferation
- Främjar cellöverlevnad
- Hjälpmedel vid differentiering (differentiering är den process genom vilken celler mognar så att de har specifika funktioner)
- Hjälpmedel vid migration (rörelse av celler)
- Hämmar apoptos (celldöd eller självförstörelse)
Denna väg är mycket viktig i livmodern under embryogenesprocessen, men när den kontinuerligt aktiveras hos en vuxen kan det leda till okontrollerad tillväxt av celler (cancer).
En del av svårigheten med att behandla cancer ligger i det faktum att cancerceller inte bara är en klon av celler som växer kontinuerligt utan de har andra egenskaper, såsom förmågan att bryta sig loss och sprida sig, undvika celldöd och mer. De förändras också kontinuerligt och utvecklar nya mutationer som kan göra det möjligt för dem att komma undan våra nuvarande behandlingar.
Cancerceller kontra normala celler: Hur är de olika?Cancers som kan ha BRAF-mutationer
För närvarande har flera olika typer av cancer visat sig innehålla BRAF-mutationer, även om frekvensen, liksom svaret på BRAF-hämmare, varierar.
BRAF-mutationer är ett exempel på hur cancerbehandling förändras. Tidigare behandlades cancer vanligtvis efter typ (såsom behandling av bröstcancer eller koloncancer). BRAF-hämmare är däremot vad som nu betraktas som "tumör agnostiker"mediciner. Vad detta betyder är att läkemedlen kan fungera för olika typer av cancer (till exempel melanom, lungcancer och koloncancer) så länge som cancercellerna har samma typ av mutation som ansvarar för att driva tumörens tillväxt.
Att läsa studier om BRAF-mutationer kan vara förvirrande. När termen "BRAF vildtyp" eller BRAF WT används för att beskriva en tumör, avser det en cancer som inte inte har en BRAF-mutation.
Melanom
BRAF-mutationer förekommer i ett stort antal melanom, och deras upptäckt har lett till behandlingar som har förändrat utsikterna för vissa personer med metastaserande eller lokalt avancerad melanom (steg IIIB eller stadium IIIC). Finns i ungefär 40% till 60% av melanom, cirka 90% är BRAF V600E-mutationer, varav de flesta återstående är BRAF V600K.
BRAF-mutationer verkar vara vanligare hos vissa människor och med vissa tumörer, inklusive:
- Unga människor med melanom
- Tumörer som finns i delar av kroppen som inte har kronisk solskada (slemhinnetumörer, såsom anal melanom, har en hög förekomst av BRAF-mutationer)
- Tumörer som klassificeras som ytlig spridning eller nodulär
Tumörer som är BRAF-positiva verkar också vara mer benägna att spridas till hjärnan.
Icke-småcellig lungcancer (Lung Adenocarcinoma)
BRAF-mutationer förekommer hos ett litet antal (ungefär 3%) av personer med den typ av icke-småcellig lungcancer som kallas lungadenokarcinom. Detta är den typ av lungcancer som är vanligast hos aldrig rökare, kvinnor och ungdomar som utvecklar sjukdomen.
Med lungadenokarcinom kan BRAF-mutationer förekomma när tumören diagnostiseras, men återfinns oftare som en resistensmutation - en mutation som utvecklas i en cancer som redan har behandlats med en annan riktad terapi (såsom en EGFR-hämmare). Motståndsmutationer gör det möjligt för en tumör som tidigare hade hållits i kontroll med en riktad terapi att kringgå den väg som läkemedlet riktar sig mot och börja växa igen.
Kolorektal cancer
BRAF-mutationer är vanliga i koloncancer, men förekommer främst i cancer som är "sporadisk" (icke-genetisk). Det är mycket ovanligt att BRAF-mutationer förekommer i ärftliga tjocktarmscancer, såsom hos personer som har Lynch-syndrom. På detta sätt kan närvaron av mutationen ge viss information om cancer har en genetisk bas eller inte.
Kolontumörer med BRAF-mutationer är vanligare:
- Hos kvinnor
- Hos personer som diagnostiseras i äldre ålder
- Hos människor som inte har en familjehistoria av koloncancer
- Hos personer med högersidig koloncancer
Medan behandling mot BRAF-mutationer i kolontumörer var relativt ineffektiv tidigare, erbjuder nyare trippelterapi mycket mer löfte.
Hårcell leukemi
BRAF-mutationer är relativt vanliga med hårcellsleukemi. Närvaron av en BRAF-mutation kan hjälpa till att skilja hårcellsleukemi från andra B-celllymfom eller leukemier.
Sköldkörtelcancer
BRAF-mutationer förekommer i ett stort antal anaplastiska sköldkörtelcancer (en mycket aggressiv tumör som har varit svårt att behandla) och upp till hälften av papillär sköldkörtelcancer. BRAF-mutationer finns inte i follikulär sköldkörtelcancer, medullära karcinom eller godartade tumörer, så närvaron av mutationen kan hjälpa till att skilja olika typer av sköldkörtelcancer.
Med papillär sköldkörtelcancer är närvaron av en BRAF-mutation associerad med en högre risk för återfall och spridning till lymfkörtlar.
Serös äggstockscancer
BRAF-mutationer är relativt vanliga hos personer som har serös äggstockscancer. Det faktum att BRAF-hämmare kan vara effektiva för behandling är ytterligare en anledning till varför Allt kvinnor som har äggstockscancer bör testas för mutationer Dessutom BRCA-mutationer.
Genmutationer som inte är BRCA associerade med äggstockscancerAndra
BRAF-mutationer har hittats i ett antal andra cancerformer, men sällan (vanligtvis mindre än 3%) och det är ännu inte känt vad mutationens betydelse kan ha med avseende på behandling. Några av dessa inkluderar:
- Icke-Hodgkins lymfom
- Akut lymfoblastisk leukemi
- Gallvägarna cancer
- Magcancer, gastrointestinala tumörer
- Matstrupscancer
- Ependymom
- Gliom
- Kolangiokarcinom
- Langerhans cellhistiocytos
- Ganglioneurom
Andra tillstånd relaterade till BRAF-mutationer
Medan BRAF-mutationer associerade med cancer nästan alltid är somatiska (förvärvade mutationer), kan både förvärvade och ärvda mutationer vara ansvariga för vissa icke-cancerrelaterade tillstånd, såsom kardiofaciokutant syndrom, Noonans syndrom, Erdheim Chester-sjukdom och jätte melanocytisk nevus.
Testning
Att testa för BRAF-mutationer är avgörande både för dem som visar sig ha en BRAF-mutation och de som inte har det. De som har mutationen kan vara berättigade till en behandling som har en betydande chans att kontrollera cancer under en tidsperiod. Ändå är testning också viktigt för dem som inte har mutationen. Till exempel användning av BRAF-hämmare i melanom utan en BRAF-mutation kan faktiskt leda till progression av en tumör.
Test rekommenderas enligt riktlinjer för melanom, icke-småcellig lungcancer, koloncancer, serös äggstockscancer och andra.
Metoder
Flera olika testmetoder för BRAF finns för närvarande tillgängliga. DNA-sekvensering (t.ex. nästa generations sekvensering) tar tid, men är guldstandarden eftersom den kan detektera olika typer av BRAF-mutationer, liksom många andra förändringar som kan behandlas. Ett snabbare test (PCR) kan göras, men detekterar endast V600E-mutationer.
Tumörtestning jämfört med flytande biopsi
Historiskt har testning på ett vävnadsprov som erhållits via en biopsi varit guldstandarden. Tyvärr är vävnadsbiopsier invasiva och kanske inte alltid är möjliga. De senaste åren har ett enkelt blodprov som letar efter fragment av tumör-DNA (cellfritt DNA) i blodet erbjudit ett ytterligare alternativ för genomisk testning. Flytande biopsier har visat sig vara jämförbara med vävnadsbiopsier i vissa fall, även om många onkologer tror att idealet är att göra genomtestning på både vävnads- och blodprover.
Diskordans
Begreppet splittring är ett viktigt för människor som lever med avancerad cancer. Vissa människor kan vara medvetna om att bröstcancer kan förändras. Till exempel kan en tumör som en gång var östrogenreceptorpositiv bli negativ (och tvärtom) när den utvecklas eller sprids. Detsamma gäller med genomiska förändringar såsom BRAF-mutationer.
Av denna anledning rekommenderar många onkologer omprövning en tumör om den utvecklas eller sprids (även om nästa generations sekvensering gjordes tidigare). Det kan också finnas splittring inom en tumör, så att vissa delar av tumören har en BRAF-mutation och andra inte. En potentiell fördel med flytande biopsier är att de kan upptäcka mutationer som finns i en tumör, men inte ses i ett specifikt område som biopsieras.
Ett vanligt scenario är med lungadenokarcinom som utvecklas. Eftersom BRAF ofta utvecklas som en motståndsmutation, Det kan inte vara närvarande vid första testet men kan vara närvarande när en tumör utvecklas.
Cancers förändras ständigt och utvecklar nya mutationer. Med melanom är det mer sannolikt att metastaser är BRAF-positiva än en primär tumör.
Implikationer för behandlingen (BRAF / MEK-hämmare)
Det finns flera viktiga behandlingsimplikationer associerade med närvaron av BRAF-mutationer; vilket betonar vikten av testning. Inte bara får vissa tumörer som är BRAF-positiva tumörer behandlas med riktade terapier för att kontrollera cancertillväxt, men tumörer som innehåller BRAF-mutationer kan svara annorlunda på Övrig former av behandling, såsom kemoterapi eller immunterapi. Förekomsten av BRAF-mutationer kan också ge information om prognosen för en tumör, eftersom tumörer som innehåller BRAF-mutationer kan fungera annorlunda kliniskt.
BRAF-hämmare
BRAF-hämmare är mediciner som är inriktade på de vägar som cancerceller använder för att växa i tumörer som innehåller BRAF-mutationer. Till skillnad från kemoterapidroger "dödar" dessa mediciner inte cancerceller, utan kontrollerar snarare tillväxten av en tumör genom att avbryta signalvägen som leder till celltillväxt och delning. Som sådan "botar" de inte (vanligtvis) en cancer, men kan ibland kontrollera tillväxten av en cancer under en betydande tidsperiod.
Kombinerad terapi
BRAF-hämmare används oftast tillsammans med läkemedel som hämmar tillväxten av en tumör vid andra punkter i signalvägen (såsom MEK-hämmare).Intressant är att lägga till en MEK-hämmare till en BRAF-hämmare faktiskt associerad med färre biverkningar än att använda enbart BRAF-hämmare. Kombinationen verkar också fungera under en längre tid.
Trippelterapi
Med både melanom och tjocktarmscancer har en kombination av en BRAF-hämmare och en MEK-hämmare visats lovande i kliniska prövningar.
BRAF-hämmare
Det finns nu tre BRAF-hämmare som har godkänts. Dessa läkemedel angriper direkt det protein som kodats av den muterade BRAF-genen.
- Zelboraf (vemurafenib): Detta var det första läkemedlet som godkändes 2011 för BRAF V600E-mutationer
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar godkändes (i kombination med Mekinist) 2013 för både V600 E- och V600K-mutationer
- Braftovi (encorafenib)
MEK-hämmare
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Metastatiskt melanom
Med metastaserande melanom har användning av en kombination av en BRAF-hämmare och MEK-hämmare varit en "spelväxlare" för många människor. Bland de behandlade kommer nästan två tredjedelar av personer med tumörer som visar sig vara BRAF-positiva att svara. Nyare kombinationer (som kombinationen Braftovi och Mektovi) kan fungera ännu bättre eller resultera i längre kontroll. Jämfört med den tidigare guldstandarden (kemoterapidrogen dakarbazin) kan dessa riktade terapier öka både progressionsfri och total överlevnad.
Tyvärr blir cancer nästan alltid resistenta mot dessa mediciner efter en tidsperiod; vanligtvis inom ett år.
Dilemma
Det finns för närvarande svårigheter när det gäller att välja den bästa behandlingen för personer med metastaserande melanom med BRAF-mutationer. Riktad terapi har stor chans att arbeta, men kontrollerar bara sjukdomen ett tag. Däremot är det mindre sannolikt att immunterapi fungerar, men i vissa fall kan den kontrollera sjukdomen under en längre tid; något som inte kallas botemedel utan ett "hållbart svar.’
Riktad terapi (BRAF plus MEK-hämmare) för metastaserande melanom har en hög svarsfrekvens men varar i genomsnitt bara cirka ett år. Immunterapi har en lägre svarsfrekvens men ibland en mycket längre varaktighet.
Trippelterapi
Kliniska prövningar pågår för att utvärdera kombinationen av målinriktad terapi (BRAF- och MEK-hämmare) med immunterapiläkemedel som kallas kontrollhämmare (PD-1 och PD-L1-hämmare). Dessa inkluderar några lovande studier som publicerades i juni 2019 som tyder på att kombinationen för åtminstone vissa människor kan leda till ett längre svar:
- En kombination av Taflinar och Mekinist plus Keytruda (pembrolizumab)
- En kombination av Zelboraf och Cotellic plus Tecentriq (atezolizumab)
Steg III melanom
En kombination av en BRAF-hämmare och MEK-hämmare kan också användas hos personer med lokalt avancerat melanom (såsom stadium IIIB och stadium IIIC) för att minska risken för återfall (adjuvant terapi).
Adjuvant terapi för melanomLungcancer
En kombination av BRAF-hämmare Taflinar och MEK-hämmare Mekinist är godkända för behandling av icke-småcellig lungcancer med en BRAF V600E-mutation, med en svarsfrekvens på 64% i studierna. Riktlinjerna rekommenderar också att man undviker immunterapi i första hand hos personer med BRAF-mutationer (Keytruda) även om PD-L1-nivåerna är höga eftersom personer med BRAF-mutationer verkar mindre benägna att svara.
Kolorektal cancer
Ett stort antal icke-ärftliga koloncancer har BRAF-mutationer, men studier med en kombination av BRAF- och MEK-hämmare visade en låg svarsfrekvens (ungefär 5% med enbart BRAF-hämning och 12% med kombinationen).
Tidigare trodde man att närvaron av en BRAF-mutation skulle göra att en koloncancer osannolikt skulle svara på en EGFR-hämmare, men detta verkar bero på andra genetiska förändringar i tumören. Med koloncancer kan tumörer som har en BRAF-mutation men inte en KRAS-mutation kanske inte svara bra på EGFR-hämmare som cetuximab eller panitumumab).
BRAF + MEK + EGFR-hämmare
En studie från 2019 visade att användning av trippelbehandling med BRAF-hämmare Mektovi, MEK-hämmare Braftovi och EGFR-hämmare Erbitux (cetuximab) resulterade i en högre svarsfrekvens och signifikant längre överlevnad bland personer med en BRAF V600E-mutation.
Motstånd
Tyvärr blir de flesta tumörer resistenta mot dessa riktade terapier i tid. Forskning på plats utvärderar resistensmutationerna som utvecklas med hopp om att ytterligare mål kan identifieras och behandlas när resistens uppstår.
Ett ord från Verywell
Vetenskapen kring BRAF-mutationer är ung, men det finns redan godkännanden som kan förlänga både livslängd och livskvalitet för vissa människor som har tumörer med mutationerna. Genometestning gör det inte bara möjligt för fler människor att få effektiva behandlingar, men genom att göra detta ökar vår förståelse av cancerns naturhistoria; något som är viktigt när nya terapier utvecklas för att bekämpa sjukdomen.
Eftersom vetenskapen utvecklas så snabbt är det dock svårt för någon läkare att hålla sig à jour med alla förändringar med alla cancerformer. Att lära sig om din sjukdom, få en andra (eller tredje åsikt), ifrågasätta potentiella kliniska prövningar och förespråka dig själv är alla viktiga för att få bästa möjliga vård för din cancer.
Hur du kan förespråka dig själv som cancerpatient