Innehåll
- Definition och grunder
- Rollen av angiogenes i cancertillväxt
- Processen med angiogenes
- Reglering av angiogenes
- Typer av angiogenes
- Angiogenes och cancerbehandling
- Angiogeneshämmare
- Antiangiogen diet
Angiogenes involverar gro eller splittring av nya kärl från blodkärl som är redan närvarande (befintlig vaskulatur), i motsats till termen vaskulogenes som betyder "ursprung" till nya blodkärl. På grund av dess betydelse regleras angiogenes noggrant av båda ämnena som stimulerar och hämmar processen.
Definition och grunder
Uttrycket angiogenes härstammar från rotorden angio, som betyder blod och ursprung, vilket betyder bildning. Termen lymfangiogenes avser bildandet av både nya blodkärl och lymfkärl.
Historia
Begreppet angiogenes antogs först för några århundraden sedan, men beroendet av tumörtillväxt av angiogenes förstods inte förrän i början av 1970-talet, då Judah Folkman misstänkte att förhindrande av nya blodkärlbildning i små cancerformer kunde förhindra deras tillväxt. Det första läkemedlet som hämmade angiogenes godkändes 2004.
Bra mot dålig angiogenes (Normal mot onormal)
Angiogenes kan vara en normal och hälsosam kroppsprocess när nya blodkärl behövs. Det inträffar som en del av tillväxten hos barn, när livmoderns slemhinnor tappas varje månad hos menstruerande kvinnor och när nya blodkärl krävs i sårläkningsprocessen. Forskare letar faktiskt efter sätt att lyft angiogenes i samband med vävnadsskador, såsom efter hjärtinfarkt.
Som med många processer i kroppen finns det emellertid en känslig balans. Med cancer är denna bildning av nya blodkärl (angiogenes) det som gör att tumörer kan växa.
Angiogenes betyder i huvudsak samma sak som neovaskularisering, även om neovaskularisering avser vilken typ av blodkärl som helst (artär, ven, kapillär, lymfkärl).
Angiogenes vs. vaskulogenes
Det finns ett antal termer som beskriver tillväxten av blodkärl med några viktiga skillnader. Angiogenes hänvisar till användningen av redan existerande blodkärl. Vaskulogenes, däremot, hänvisar till de novo (original) bildning av blodkärl i embryot. Dessa de novo blodkärl uppstår från omogna celler som kallas angioblaster som differentierar (blir mer mogna) till endotelceller. (Det finns dock viss forskning som tyder på att vaskulogenes kan spela en roll i vissa cancerformer.)
Rollen av angiogenes i cancertillväxt
Angiogenes är av intresse för cancer eftersom cancer kräver att nya blodkärl bildas för att växa och metastasera. För att cancer ska bli större än ungefär en millimeter (1 mm) måste angiogenes äga rum. Cancers gör detta genom att utsöndra ämnen som stimulerar angiogenes och därmed tillväxten av cancer.
Roll i metastas (spridning)
Förutom att vara en process som behövs för att cancer ska växa och invadera närliggande vävnader, är angiogenes nödvändig för att metastaser ska uppstå. För att cancerceller ska kunna resa och skapa ett nytt hem någonstans utanför sitt ursprung, måste dessa celler ta in nya blodkärl för att stödja deras tillväxt på sina nya platser.
Processen med angiogenes
Processen med angiogenes involverar flera steg som involverar endotelceller (cellerna som täcker kärlen). Dessa inkluderar:
- Initiering: Angiogenesprocessen måste aktiveras av någon signal (före detta tror man att blodkärlen måste utvidgas och bli mer permeabla)
- Groning och tillväxt (spridning)
- Migration
- Rörbildning
- Differentiering (mognad)
Cancers rekryterar också celler som kallas pericyter som är viktiga för att ge stöd till de nya blodkärlen.
Hela processen regleras noggrant av proteiner som kan tippa balansen på något sätt; antingen aktiverande eller hämning av angiogenes. Vid vart och ett av dessa steg spelar tumörmikromiljön, eller normal vävnad som omger en tumör, en avgörande roll.
När det inträffar
Vanligtvis kan angiogenes ses som "avstängd". När nya blodkärl behövs för sårreparation eller efter menstruation kan processen "sättas på" igen, men vanligtvis för en mycket kort tid. Även när angiogenes är "påslagen" regleras den dock noggrant av signaler i den omgivande miljön.
Man tror att brist på syre (hypoxi) i en tumör stimulerar angiogenes. Detta inträffar när ytan till volymförhållandet för en tumör är för låg för att enbart diffusion kan "mata" en tumör. Som svar på hypoxi skickar cancerceller meddelanden eller "signaler" till blodkärl som finns i närheten som stimulerar kärlen att växa nya förlängningar som kommer att leverera tumören.
Detta är ett exempel på tumörmikromiljön, eftersom cancerceller faktiskt "rekryterar" normala celler i deras närhet för att hjälpa till med deras tillväxt.
(Detaljerna i denna signalering ligger utanför denna artikel, men man tror att hypoxi i cancercellerna resulterar i produktion av hypoxiinducerbar faktor. Denna faktor ökar i sin tur uttrycket av gener (leder till produktion av proteiner kodade av generna), vilket leder till angiogenes. En av dessa gener är VEGF.)
Hur det händer
Som svar på hypoxi kan cancerceller antingen utsöndra signaler själva eller påverka andra celler för att utsöndra signaler. Ett exempel på en av dessa budbärare är VEGF eller vaskulär enodoteltillväxtfaktor. VEGF binder i sin tur till VEGF-receptorer på normala endotelceller (cellerna som sträcker blodkärlen) som signalerar dem att växa (och öka deras överlevnad). Med cancer kräver emellertid angiogenes både aktiverande faktorer och hämning av hämmande faktorer.
Reglering av angiogenes
Vi använde exemplet med VEGF ovan, men det finns faktiskt dussintals proteiner som både aktiverar och hämmar angiogenes. Medan den ökade aktiviteten av aktiverande faktorer är viktig, anses man att aktivering ensam inte räcker för att angiogenes ska inträffa i cancer. Faktorer som hämmar blodkärlets tillväxt måste också visa mindre aktivitet än vad de annars skulle göra.
Aktivering och aktivering av faktorer
Det finns ett antal olika proteiner som kan stimulera (aktivera angiogenes) genom olika signalvägar. Några av dessa inkluderar
- Vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF): VEGF "uttrycks" i ungefär 50% av cancerformerna
- Trombocyteriverad tillväxtfaktor (PDGF)
- Grundläggande fibroblasttillväxtfaktor (bFGF)
- Transformerande tillväxtfaktor
- Tumornekrosfaktor (TNF)
- Epidermal tillväxtfaktor
- Hepatocyttillväxtfaktor
- Granulocytkolonistimulerande faktor
- Placentaltillväxtfaktor
- Interleukin-8
- Andra ämnen inklusive andra cytokiner, enzymer som bryter ner blodkärlen och mer
Aktiverande faktorer arbetar ofta tillsammans i tumörtillväxt. Exempelvis kan endotelcellerna som aktiveras av VEGF utsöndra trombocyt-härledd tillväxtfaktor. PDGF binder i sin tur till receptorer på pericyter (de stödceller som nämnts ovan). Denna bindning gör att pericyterna utsöndrar mer VEGF och därmed förbättrar processen.
Hämning och angiogena hämmare
Det finns också ett antal ämnen som spelar en hämmande roll för att stoppa eller förhindra angiogenes. Några av dessa inkluderar:
- Angiostatin
- Endostatin
- Interferon
- Trombocytfaktor 4
- Trombospondin-1-protein (detta protein verkar hämma tillväxten och migrationen av endotelceller och aktiverar enzymer som orsakar celldöd)
- Prolaktin
- Interleukin-12
Som nämnts kräver angiogenes i cancer både aktivering och minskad hämning av angiogenesfaktorer. Ett exempel på hur detta inträffar är i närvaro av TP53-mutationer (mutationer som finns i ungefär hälften av cancerformerna). P53-genen kodar för ett protein (tumörprotein 53) som skyddar mot utveckling av cancer. När proteinet är onormalt (producerat av en muterad gen) är en av effekterna att det finns minskad produktion av trombospondin-1, en hämmande faktor.
Reglering av angiogenes och metastaser
Reglering (balans mellan aktiverande och hämmande faktorer) av angiogenes kan hjälpa till att förklara varför cancer är mer benägna att spridas till vissa vävnader (såsom ben, lever eller lungor) än andra. Vissa vävnader producerar mer hämmande faktorer än andra.
Typer av angiogenes
Det finns två huvudtyper av angiogenes (det finns också mindre vanliga typer som inte diskuteras här):
- Spirande angiogenes: Spirande angiogenes är den bäst förståda formen av angiogenes och beskriver hur nya blodkärl väsentligen gro från befintliga kärl, ungefär som tillväxten av trädgrenar när ett träd ökar i storlek.
- Splitting Angiogenesis: Även kallad intususceptiv angiogenes, delades angiogenes beskrivs först 1986
Det är viktigt att notera att när angiogenes utlöses av hypoxi (som vid cancer) är blodkärlen som produceras inte "normala" utan snarare strukturellt onormala så att de fördelas ojämnt i en tumör, och även då kan blodflödet vara ojämn och inkonsekvent.
Angiogenes och cancerbehandling
Att ta itu med angiogenes kan spela en roll vid behandling genom användning av angiogeneshämmare, men det är viktigt att notera att angiogenes också kan påverka andra behandlingar. Till exempel kan bildandet av nya blodkärl (eftersom de skiljer sig från normala blodkärl) störa kemoterapidrogernas förmåga att nå en tumör.
Angiogeneshämmare
Angiogeneshämmare (läkemedel mot angiogenes) är läkemedel som blockerar tumörernas förmåga att bilda nya blodkärl och därmed växer och sprider sig. Dessa läkemedel kan störa angiogenesprocessen vid flera olika punkter. Vissa av dessa läkemedel hämmar angiogenes genom att binda direkt till VEGF (vaskulär endoteltillväxtfaktor) så att den inte längre kan skicka signaler som stimulerar processen. Andra mediciner fungerar på olika platser i processen. Eftersom de specifikt riktar sig till vägar som är involverade i cancertillväxt kallas de riktade terapier.
Till skillnad från många cancerläkemedel kan dessa läkemedel ibland fungera över olika cancertyper. Dessutom kan det vara mindre oro för resistensutveckling som det gör med så många tillgängliga behandlingar. Med detta sagt kan normala celler nära en tumör (tumörmikromiljön) störa deras effekt genom att producera proteiner som gör att angiogenes kan fortsätta, och man tror att denna störning kan vara åtminstone delvis ansvarig för läkemedlets lägre effektivitet hos människor jämfört med vad som har sett i labbet.
Några för närvarande tillgängliga mediciner och cancer för vilka de ibland används inkluderar:
- Affinitor eller Zortress (everolimus): Metastatisk bröstcancer, neuroendokrina tumörer (i bukspottkörteln eller PNET), njurkreft, subependymal jättecellastrocytom (en godartad hjärntumör)
- Avastin (bevacizumab): lungcancer, njurcancer och kolorektal cancer.
- Caprelsa (vandetanib): Sköldkörtelcancer (medullär)
- Cometriq (cabozantinib): Njurcancer, medullär sköldkörtelcancer
- Cyramza (ramucirumab): Magcancer, kolorektal cancer, lungcancer
- Inlyta (axitinib): Njurcancer
- Lenvima (lenvatinib mesylat)
- Nexavar (sorafenib): Njurcancer, levercancer, sköldkörtelcancer
- Revlimid (lenalidomid): Multipelt myelom, mantelcellslymfom
- Stivarga (regorafenib): Gastrointestinala stromala tumörer, kolorektal cancer
- Sutent (sunitinib): Njurcancer, neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln, gastrointestinala stromala tumörer
- Synovir eller talomid (talidomid): Multipelt myelom
- Votrient (pazopanib): Mjukdelssarkom, njurcancer
- Zaltrap (ziv-afibercept): Rektal cancer
Angiogenes i kombination med andra cancerbehandlingar
Angiogeneshämmare är vanligtvis mest effektiva när de kombineras med andra behandlingar som kemoterapi. Anledningen till att detta görs är lättare att förstå genom att titta på mekanismen genom vilken angiogeneshämmare fungerar. Angiogeneshämmare dödar inte cancerceller, utan arbetar helt enkelt för att förhindra att de blir större och sprids (metastaserar). För att bli av med en tumör måste därför andra behandlingar kombineras med dessa läkemedel.
Bieffekter
Angiogenes har vanliga biverkningar som trötthet, diarré, dålig sårläkning och hypotyreos, men kan ibland också leda till allvarliga biverkningar. Några av dessa inkluderar:
- Blödning
- Blodproppar
- Högt blodtryck
- Hjärtsvikt
- Perforering av mag-tarmkanalen
- Posterior reversibel leukoencefalopatisyndrom, ett hjärntillstånd som kan leda till huvudvärk, förvirring, synförlust och kramper
Antiangiogen diet
Rollen av antiangiogena livsmedel (livsmedel som innehåller komponenter som hämmar angiogenes) vid cancerbehandling är okänd hos människor, men preklinisk forskning (forskning i laboratoriet och på djur) har föreslagit att diet kan spela en roll.När man talar om diet är det dock viktigt att betona att en antiangiogen diet - även om den hittas i framtiden som hjälp vid behandling av cancer - inte är en ersättning för standardcancerbehandlingar.
Som sagt, många livsmedel som kan klassificeras som antiangiogena är en del av en hälsosam kost som rekommenderas av de flesta onkologer. Några av dessa livsmedel inkluderar:
- Korsblommiga grönsaker: Broccoli, blomkål, grönkål, rosenkål, rädisor
- Citrusfoder: Apelsiner, citroner, grapefrukt
- Kryddor: Vitlök, persilja, tumeric, muskotnöt
- Bär: Hallon, blåbär, björnbär, jordgubbar
Studier som tittar på rollen för specifika livsmedel i hälsa och sjukdomar har varit blandade och ibland nedslående, och det verkar som att en diet rik på ett brett utbud av livsmedel som innehåller olika fytokemikalier (växtbaserade kemikalier) är nyckeln. Av denna anledning rekommenderar American Institute for Cancer Research att man äter en "regnbåge" mat varje dag. Medelhavsdieten har kopplats till en lägre risk för dödsfall totalt sett, och en studie från 2019 visade att Medelhavsdieten är mycket rik på antiangiogena livsmedel.
Mat som kan hjälpa till att bekämpa lungcancerAngiogenes vid andra hälsotillstånd
Angiogenes spelar en roll inte bara i cancer utan i många hälsotillstånd. Dysregulerad angiogenes är viktig i:
- Åderförkalkning
- Diabetisk retinopati
- Åldersrelaterad makuladegeneration
- Vissa autoimmuna tillstånd, såsom reumatoid artrit och psoriasis
Precis som behandlingar för att stoppa eller minska angiogenes har visat sig vara effektiva vid behandling av vissa cancerformer och kan hjälpa till med vissa ögonsjukdomar och autoimmuna tillstånd, kan det vara bra att hitta sätt att stimulera angiogenes vid ischemisk hjärtsjukdom (hjärtsjukdom på grund av brist på blodflöde i kranskärl), hudsår hos personer med diabetes, perifer kärlsjukdom och för att främja läkning av sår.
Ett ord från Verywell
Forskning om angiogenes i cancer är kritisk eftersom den spelar en roll i tillväxten och spridningen av Allt cancertyper liksom andra sjukdomar. Eftersom processen kräver rekrytering av normala celler nära en tumör, kommer forskning som nu tittar på vävnadsmikromiljön förhoppningsvis kastat mer ljus på varför hämning av angiogenes hittills har lett till mindre än optimala svar vid cancerbehandling.